基于韩国队列研究：肝纤维化指数（FIB-4）与代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者全因及心血管死亡率的相关性

《Scientific Reports》：Liver fibrosis index and mortality in metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease: a Korean cohort study

　　本研究针对代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者长期死亡风险尚不明确的临床问题，开展了关于肝纤维化指数（FIB-4）与死亡率关联的大规模队列研究。结果表明，经年龄校正的FIB-4指数升高与MASLD患者全因死亡（HR 1.489）和心血管死亡（HR 1.478）风险增加独立相关，尤其在年轻患者中全因死亡风险更高。这为利用简便的FIB-4指数进行早期风险分层提供了重要依据。

　　

在全球范围内，随着肥胖和代谢综合征的流行，代谢相关脂肪性肝病（MASLD，原名非酒精性脂肪性肝病NAFLD）已成为最常见的慢性肝病，影响着约三分之一的成年人口。尽管MASLD本身通常进展缓慢，但其与心血管疾病（CVD）等肝外并发症的密切关联使其成为一个重大的公共卫生问题。事实上，心血管疾病是MASLD患者死亡的主要原因。在MASLD的疾病谱中，肝纤维化的严重程度是预测长期结局（包括肝硬化和肝癌等肝脏相关事件，以及全因死亡和心血管事件）的最强指标。因此，准确、便捷地评估肝纤维化状态，对于MASLD患者的风险分层和预后判断至关重要。

然而，在实际临床工作和大型人群研究中，肝活检作为评估肝纤维化的金标准，因其有创性而难以广泛应用。为此，非侵入性纤维化标志物应运而生。其中，纤维化-4指数（FIB-4）因其计算简单（仅需年龄、天冬氨酸氨基转移酶AST、丙氨酸氨基转移酶ALT和血小板计数）而备受青睐。尽管研究表明FIB-4升高与不良结局相关，但其在专门针对MASLD人群，特别是对心血管死亡率这一关键结局的预测价值，仍有待在大规模队列中得到进一步验证。此外，FIB-4指数本身包含年龄变量，其评估准确性易受年龄影响，存在年龄依赖性变异和假阳性率较高的问题。如何消除年龄混杂，更精确地揭示肝纤维化本身与死亡风险的独立关联，是当前研究的一个挑战。

为了解决上述问题，Lee Y和Lee W研究人员在《Scientific Reports》上发表了题为“Liver fibrosis index and mortality in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a Korean cohort study”的队列研究。该研究基于韩国庞大的健康筛查队列，旨在探讨经年龄校正的FIB-4指数与MASLD患者全因死亡率和心血管死亡率之间的关联，并进行了年龄分层分析，以评估该关联在不同年龄组中的差异。

本研究主要利用了大型流行病学队列研究的关键技术方法。研究数据来源于韩国三星健康研究（Kangbuk Samsung Health Study）队列，共纳入2002年至2022年间接受健康筛查的134,686名MASLD成人参与者。MASLD通过腹部超声诊断肝脂肪变并结合至少一项代谢异常来定义。核心暴露指标FIB-4指数通过公式（年龄 × AST）/(血小板计数 × √ALT)计算，并创新性地采用残差模型进行年龄校正，以消除年龄对FIB-4值的直接影响。死亡率结局（全因死亡和心血管死亡）通过链接韩国国家死亡登记库获取，并使用国际疾病分类第十版（ICD-10）代码进行判定。统计分析主要采用Cox比例风险回归模型来评估年龄校正后FIB-4指数与死亡率风险之间的关联，并对多种社会人口学、行为学和临床协变量进行调整。此外，研究还使用了链式方程的多重插补法处理缺失的协变量数据。

结果

基线特征

最终分析共纳入134,686名MASLD参与者，其中92.5%的参与者FIB-4指数处于低水平（<1.30），7.5%为中等或高水平（≥1.30）。与FIB-4指数低的参与者相比，FIB-4指数中等或高的参与者平均年龄更大（56.0岁 vs 40.8岁），男性比例较低，肥胖和当前吸烟者比例较低，但进行规律体育锻炼的比例较高。同时，他们的收缩压和空腹血糖水平也更高。所有基线特征在两组间的差异均具有统计学意义。

年龄校正FIB-4指数与死亡率的关联

经过平均11.2年的随访，共记录了2,129例全因死亡和348例心血管死亡。分析显示，年龄校正后的FIB-4指数升高与全因死亡风险增加显著相关（风险比HR 1.489, 95%置信区间CI 1.353-1.639）。同样，与心血管死亡风险增加也显著相关（HR 1.478, 95% CI 1.175-1.860）。

多变量调整后的关联分析

为了控制其他因素的影响，研究人员建立了三个逐步调整的模型。在仅调整性别的模型1中，年龄校正FIB-4指数与全因死亡（HR 1.642）和心血管死亡（HR 1.636）风险增加相关。进一步调整运动、教育、肥胖、吸烟和婚姻状况等生活方式和社会人口学因素后（模型2），关联性依然稳健（全因死亡HR 1.568；心血管死亡HR 1.556）。在完全调整了收缩压和空腹血糖的模型3中，关联性虽有轻微减弱，但仍具有统计学意义（全因死亡HR 1.489；心血管死亡HR 1.478），表明年龄校正FIB-4指数与死亡风险的关联独立于这些传统的心血管代谢危险因素。

年龄分层分析

按年龄分层后（以39岁为界），研究发现对于全因死亡率，年龄校正FIB-4指数升高与死亡风险增加的相关性在年轻组（≤39岁，HR 1.881）和年长组（>39岁，HR 1.445）均显著，且在年轻组中的相对风险更高。然而，对于心血管死亡率，显著关联仅存在于年长组（HR 1.435），在年轻组中虽然后点估计值也较高（HR 1.881），但可能由于事件数较少，置信区间较宽且包含了1，未达到统计学意义。

讨论与结论

本研究在一个大型MASLD人群中证实，经年龄校正的FIB-4指数是全因死亡和心血管死亡的独立危险因素。这表明，即使在考虑了年龄、性别、生活方式和传统代谢危险因素后，反映肝纤维化程度的FIB-4指数仍能提供额外的预后信息。肝纤维化与死亡率之间的关联可能通过多种机制介导。晚期肝纤维化伴随着慢性低度炎症、氧化应激增加、内皮功能障碍和促凝血活性增强，这些因素共同促进动脉粥样硬化和心血管疾病的发生发展。同时，肝纤维化进展常与胰岛素抵抗、血脂异常和高血压等代谢异常并存，协同放大心血管风险。对于全因死亡，晚期纤维化还预示着肝脏结构严重扭曲和功能受损，增加肝源性并发症（如肝衰竭、肝癌）风险，并常伴有肌肉减少症、营养不良和感染易感性增加，从而导致非肝源性死亡。

特别值得注意的是，在年轻MASLD患者中，FIB-4指数升高与全因死亡的关联更强。这可能是因为在年轻人中，升高的FIB-4指数更可能代表相对于同龄人而言更严重的肝脏疾病状态，而非年龄相关共病的干扰。年轻人基线死亡风险较低，因此肝纤维化对死亡率的相对影响被放大。这一发现强调了在年轻MASLD患者中进行早期肝纤维化筛查和风险分层的重要性。而对于心血管死亡率在年轻组中未达到统计学意义，可能与年轻组中心血管死亡事件数量较少、统计效能不足有关，同时也可能反映了心血管死亡作为终点事件，其发生需要传统心血管危险因素长期累积的协同作用，这一效应在年长群体中更为凸显。

该研究的优势在于大规模队列、长期随访、采用年龄校正方法减少偏倚、使用多重插补处理缺失数据，并首次在MASLD人群中重点评估了FIB-4与心血管死亡率的关系。局限性包括缺乏肝纤维化的直接评估手段（如弹性成像或肝活检）、死亡原因可能误分类、部分数据依赖自我报告等。此外，研究对象为接受健康筛查的韩国人群，结论外推至其他种族或人群时需要谨慎。

综上所述，这项研究有力地证明，在MASLD患者中，通过常规血液指标计算的、并经年龄校正的FIB-4指数，是预测长期全因死亡和心血管死亡风险的简便而有效的工具。评估肝纤维化程度有助于识别高危个体，特别是年轻患者，从而为早期干预和精准管理提供重要依据，具有显著的临床和公共卫生意义。