上海交大徐恒课题组通过构建新型噪声分解理论揭示基因间相互作用对基因转录相关涨落的影响

　　近日，上海交通大学自然科学研究院和物理与天文学院徐恒课题组在《Physical Review Letters》杂志发表题为“Extrinsic Noise or Intrinsic Coupling: Dissecting Correlated Fluctuations in Gene Transcription”的研究论文。该工作提出了一种全新的基因转录噪声分解理论，可精确区分由外界环境变化（外源噪声）及细胞...

　　

近日，上海交通大学自然科学研究院和物理与天文学院徐恒课题组在《Physical Review Letters》杂志发表题为“Extrinsic Noise or Intrinsic Coupling: Dissecting Correlated Fluctuations in Gene Transcription”的研究论文。该工作提出了一种全新的基因转录噪声分解理论，可精确区分由外界环境变化（外源噪声）及细胞内的基因间相互作用（内源耦合）所导致的基因转录涨落相关性，为深入理解基因调控网络及其他复杂生物网络的随机性及耦合机制提供了理论基础。

研究背景

基因转录的随机涨落（或称为噪声）是细胞内生化反应的内在随机性与细胞外部环境的不断变化共同导致的结果，定量区分二者的贡献是深入理解基因转录物理本质的重要一环。传统观点认为，这两类涨落可以通过对同一细胞内的两个相同基因拷贝进行相关性分析而确定，即不同基因拷贝表达之间的独立涨落对应于内源噪声，而其相关涨落则对应于外源噪声。然而，近年来的研究表明，基因拷贝之间往往并非完全内在独立，而是可能存在显著的内在相互作用（或称为内源耦合），从而导致额外的相关性。这就对传统的噪声拆分方案提出了挑战。

研究方法与结果

在本工作中，研究者针对单个细胞内的一对同源基因位点，构建了包含基因间相互作用的随机转录动力学模型（图1a），从理论角度考察了基因间的内源耦合效应及外源噪声对转录涨落相关性的影响，定量解析了两种效应共同导致的基因转录相关涨落与基因激活概率的均值和方差之间的一般关系（图1b）。基于上述理论结果，研究者提出了一套通过实验调节单个外源调控因子，系统改变基因激活概率的均值和方差，从而定量区分内源耦合与外源噪声的新型噪声拆分理论框架（图1c）。通过将该框架应用于果蝇早期胚胎中的单细胞转录实验数据，研究人员发现同一细胞内的姐妹等位基因之间存在负耦合效应，该效应或源于两个基因拷贝对转录因子等资源的竞争（图1d）。与此相反，同一基因拷贝的不同启动子之间则存在正耦合效应，表明单个基因的调控序列（增强子）可以同时驱动多个启动子的表达（图1e）。在此前的研究中，上述效应由于无法与外源噪声区分，一直未能被证实，因此以上分析结果充分显示了该新型噪声拆分理论框架的有效性。

研究意义

本研究构建了一套普适的噪声分析理论工具，能够在复杂、动态且具有环境波动的生物系统中定量识别基因间的内在耦合，为精确解析变化环境中的基因间相互作用提供了一种通用方法。该方法不仅适用于基因转录过程，也可推广至蛋白表达及其他重要的生物网络，为揭示复杂生物系统的涨落及内在相互作用机制提供了新的思路。

图1.（a）具备内在耦合的基因转录随机动力学模型示意图。（b）不同耦合强度γ下，基因拷贝间新生RNA的总协方差与基因激活概率的均值及方差间的关系。（c）通过实验调节某外源调控因子x至不同强度，构建具由相同基因激活概率均值但不同方差的数据集。（d）果蝇胚胎单个细胞核中姐妹等位基因表达的荧光显微成像及其协方差与基因激活概率的均值及方差间的关系。（e）果蝇胚胎单个细胞核中同一个基因位点上的两个不同启动子（P1和P2）的荧光显微成像及其协方差与基因激活概率的均值及方差间的关系。

作者与资助

上海交通大学物理与天文学院博士研究生张士贺为论文第一作者，自然科学研究院和物理与天文学院徐恒副教授为通讯作者，物理与天文学院博士研究生鲍洄含为文章的合作作者。本研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划以及上海市自然科学基金的资助。

论文链接：https://journals.aps.org/prl/abstract/10.1103/m345-slk1

作者：

INS

供稿单位：

自然科学研究院