乳汁IgA精准调控早期肠道菌群：促进共生菌定植并限制条件致病菌

《The ISME Journal》：Milk IgA promotes symbionts and limits pathobionts in the early life gut

　　本刊推荐：为解决母乳SIgA如何特异性调控新生儿肠道菌群定植这一关键问题，研究人员开展乳汁源性SIgA对肠杆菌科菌种的精准调控机制研究。发现母源性SIgA具有物种特异性诱导特征，能促进抗炎性E. coli Mt1b1定植同时抑制促炎性P. mirabilis扩增，揭示母乳IgA通过双重调控机制塑造新生儿肠道微生态平衡的重要意义。

　　

生命最初的旅程中，肠道微生物群的建立犹如一场精心编排的交响乐，而母乳则是这场生命乐章的神秘指挥家。在众多母乳成分中，分泌型免疫球蛋白A（SIgA）作为黏膜免疫的主要执行者，长期以来被认为是通过"免疫排斥"机制阻止病原体定植的守门人。然而，随着微生物组研究的深入，科学家们发现母乳SIgA的作用远非简单的"清除"二字可以概括——它既像严格的安检员限制有害菌入侵，又似热情的引路人促进有益菌安家。这种看似矛盾的双重功能如何在分子层面实现精准调控？特别是对早期肠道中最早定植的肠杆菌科细菌，母乳SIgA是否具备区分"友军"与"敌军"的智慧？这些问题成为理解母婴间微生物传递机制的关键谜题。

针对这一科学盲区，加拿大不列颠哥伦比亚大学Katherine Donald与Antonio Serapio-Palacios作为共同第一作者，在《The ISME Journal》发表了创新性研究。团队巧妙运用Pigr^-/-小鼠模型（该模型无法向肠道或乳汁分泌SIgA），设计了一套严密的实验方案：首先在母鼠孕前分别灌胃接种具有抗炎特性的Escherichia coli Mt1b1（共生菌）或促炎性Proteus mirabilis（条件致病菌），通过交叉哺育实验观察乳汁SIgA对子代肠道菌群定植的调控作用；结合体外细胞感染模型分析两种细菌对上皮免疫反应的差异诱导能力。

研究团队建立了SIgA缺陷型（Pigr^-/-）与野生型（Pigr^+/-）小鼠繁殖群体，通过孕前口服灌胃使母鼠稳定定植E. coli或P. mirabilis。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）定量乳汁总SIgA及物种特异性SIgA水平，流式细胞术检测粪便中细菌结合性SIgA。通过交叉哺育实验验证SIgA特异性功能，并利用小鼠结肠上皮细胞（CMT-93）感染模型评估细菌的细胞毒性及细胞因子诱导特征。

微生物暴露重塑乳汁SIgA反应谱

研究首次证实孕前母体微生物暴露可特异性重塑乳汁SIgA库。E. coli定植母鼠乳汁总SIgA水平显著高于P. mirabilis定植组（P=0.0260），且分别诱导产生高滴度的菌种特异性SIgA。值得注意的是，P. mirabilis定植母鼠虽未提升总SIgA水平，却显著增加P. mirabilis特异性SIgA比例，提示不同菌种通过差异化机制调控SIgA反应格局。

SIgA对肠道菌群的双向调控

乳汁SIgA对两种肠杆菌科菌株呈现截然相反的调控作用：在E. coli定植模型中，SIgA⁺母鼠哺育的子代肠道E. coli载量显著高于SIgA^-组，且多数SIgA^-母鼠子代未能成功定植E. coli，揭示SIgA对共生菌的主动促进功能。相反，P. mirabilis定植模型中，SIgA^-母鼠子代出现断奶前菌群过度扩增，证实SIgA对条件致病菌的约束作用。交叉哺育实验进一步明确该调控具有抗原特异性——仅当乳汁中含有E. coli特异性SIgA时才能维持子代肠道E. coli定植。

菌株特异性免疫识别机制

体外实验揭示两种细菌诱导差异化上皮免疫应答的分子基础：P. mirabilis引发显著细胞毒性及干扰素-γ（IFN-γ）上调，伴随紧密连接蛋白（ZO-1、occludin）结构破坏；而E. coli诱导白细胞介素-10（IL-10）产生且不破坏上皮屏障，这为SIgA的差异化调控提供了免疫学解释。

本研究突破性地揭示母乳SIgA不仅是微生物的"筛选器"，更是菌群定植的"导航仪"。其通过物种级精度识别微生物功能特性：一方面通过特异性结合促进抗炎共生菌定植，另一方面限制促炎条件致病菌扩张，这种双向调控机制确保新生儿肠道微生态在免疫耐受与防御间取得平衡。该发现为理解母乳喂养的健康效益提供了新视角，为开发靶向母体微生物暴露-乳汁免疫传递链的微生态干预策略奠定理论基础，对促进婴幼儿免疫发育及长期健康具有深远意义。