共价有机框架光催化级联反应直接构建功能化γ-内酰胺：机理与应用突破

《Nature Communications》：Straightforward construction of functionalized γ-lactams via conjugated-engineered covalent organic framework photocatalysed cascade reactions

　　本研究针对功能化γ-内酰胺合成中产物不稳定性和立体选择性控制难题，设计了一种萘基芘共价有机框架（NPy-DMTP-COF）作为非均相光催化剂，实现了色胺衍生异氰与氧化膦的可见光催化级联反应。该策略高效合成了一系列3-(2-氨基苯基)-γ-内酰胺，产物收率高、非对映选择性优异（>20:1），并拓展至四氢喹啉衍生物的构建。机理研究揭示了质子耦合电子转移（PCET）触发环化、半频哪醇重排及脱水/脱氢过程，为复杂生物活性分子合成提供了绿色催化新范式。

　　

在药物化学与合成生物学领域，γ-内酰胺作为核心药效团广泛存在于天然产物和临床药物中，例如抗生素β-内酰胺及抗癌、抗抑郁药物中的五元环结构。然而，传统合成方法常需预修饰底物或多步反应，存在原子经济性差、反应条件苛刻等问题。特别是3-(2-氨基苯基)-γ-内酰胺类化合物，因其在天然产物（如chimonamidine和donaxaridine）中的显著生物活性而备受关注，但其直接构建仍面临产物不稳定性和立体选择性控制难题。

为突破这一瓶颈，福建农林大学袁占辉团队联合国内外研究机构，在《Nature Communications》发表最新研究，提出了一种基于共价有机框架（COF）的光催化级联反应策略。该研究设计并合成了一种萘基取代的芘基COF材料（NPy-DMTP-COF），其扩展的π共轭体系和优化的能带结构显著提升了可见光吸收能力与催化效率。

研究团队通过系统性实验与理论计算，揭示了NPy-DMTP-COF在蓝光照射下与氧化膦发生质子耦合电子转移（PCET），生成磷酸根自由基并触发色胺衍生异氰的级联反应。该过程依次经历环化、螺环吲哚啉中间体形成、半频哪醇重排及脱水/脱氢等步骤，最终以高收率（最高83%）和优异非对映选择性（d.r. >20:1）获得目标γ-内酰胺。此外，该策略成功拓展至3-(2-异氰苄基)-吲哚底物，合成了一系列四氢喹啉衍生物。

关键技术方法包括：

1. 1.
   通过缩合反应构建NPy-DMTP-COF晶体材料，并利用PXRD、FT-IR、BET等技术表征其结构与孔道特性；
2. 2.
   结合紫外可见漫反射光谱与电化学测试分析催化剂能带结构；
3. 3.
   采用自由基捕获实验、同位素标记与中间体分离验证反应机理；
4. 4.
   通过DFT计算模拟PCET过程及能垒变化，阐明反应路径。

研究结果

NPy-DMTP-COF的合成与表征

通过1,3,6,8-四(2-氨基萘基)芘（NPy）与2,5-二甲氧基对苯二醛（DMTP）缩合，成功制备了具有高结晶度与规则孔道的NPy-DMTP-COF。其比表面积达1334 m²/g，孔径为2.35 nm，且热稳定性优于350°C。与苯基取代的Py-DMTP-COF相比，萘基扩展共轭体系使其激发态氧化电位提升至1.56 V，更利于PCET过程。

反应条件优化

以色胺异氰1a与二苯基氧化膦2a为模型底物，系统优化了催化剂、碱、溶剂等参数。NPy-DMTP-COF在CH₃CN/NaHCO₃体系中表现最优，收率达73%，而均相催化剂（如4CzIPN、Ir配合物）及单体NPy几乎无活性，凸显COF框架的独特优势。

底物普适性研究

该策略兼容多种取代的氧化膦（含甲基、卤素、烷氧基等）及色胺异氰衍生物，成功合成28种γ-内酰胺（3a-3af），收率48%-86%。药物分子（如氯贝特、吲哚美辛）衍生的底物亦适用，体现了后期功能化潜力。此外，3-(2-异氰苄基)-吲哚与氧化膦反应可构建四氢喹啉骨架（5a-5i），进一步拓展应用范围。

机理验证与DFT计算

通过TEMPO抑制实验、中间体12分离及氘代标记，证实磷酸根自由基与螺环吲哚啉为关键中间体。DFT计算表明，PCET过程能垒为5.1 kcal/mol，随后经历环化（能垒10.5 kcal/mol）、重排（能垒17.6 kcal/mol）等步骤，与实验数据高度吻合。

结论与意义

本研究首次将COF材料应用于γ-内酰胺的 photocatalytic cascade synthesis，通过精准调控COF的电子结构与孔道环境，实现了高效、高选择性的非均相光催化。该策略不仅为功能化内酰胺及四氢喹啉提供了绿色合成路径，还通过PCET机理的深入阐释，为复杂生物活性分子的构筑提供了新思路。NPy-DMTP-COF的可回收性（4次循环活性稳定）进一步凸显其实际应用潜力，为COF光催化在药物合成领域的推广奠定了坚实基础。