淋巴细胞-C反应蛋白比值（LCR）在可切除食管鳞状细胞癌中的预后价值：一项回顾性队列研究及列线图模型构建

《Hormones & Cancer》：Prognostic value of lymphocyte to C?reactive protein ratio in resectable esophageal squamous cell carcinoma

　　本研究针对可切除食管鳞癌（ESCC）患者预后评估指标不足的临床难题，探讨了新型炎症标志物淋巴细胞-C反应蛋白比值（LCR）的预后价值。通过对914例接受根治性手术的ESCC患者进行分析，发现低LCR与晚期TNM分期、高系统性炎症水平及不良预后显著相关。多因素Cox回归证实LCR是独立预后因素，联合TNM分期构建的列线图模型在训练集和验证集中均显示出优于单纯TNM分期的预测效能（3年/5年AUC更高），为ESCC术后个体化预后评估提供了新工具。

　　

食管癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率居高不下，严重威胁人类健康。其中，食管鳞状细胞癌（ESCC）是东亚地区，尤其是中国，最主要的病理类型，占所有食管癌病例的90%以上。尽管外科手术、放化疗等治疗手段不断进步，但由于ESCC起病隐匿、侵袭性强且易发生转移，患者术后复发风险高，总体5年生存率仍低于30%，预后极不理想。目前，临床实践中广泛采用的预后评估标准是肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期系统。然而，TNM分期主要基于术后病理学检查结果，无法在术前进行有效评估，且即使在相同分期的患者中，其临床结局也存在显著差异。这提示肿瘤的进展是一个多因素参与的复杂过程，迫切需要寻找能够更全面、更早期反映肿瘤生物学行为，且易于获取的预后生物标志物，以辅助临床医生进行更精准的风险分层和个体化治疗决策。

近年来，肿瘤相关炎症在肿瘤发生、发展及预后中的作用日益受到关注。研究表明，系统性炎症反应和机体免疫状态与恶性肿瘤的预后密切相关。一系列基于外周血常规炎症细胞计数及其衍生比值的新型炎症标志物，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）等，已被证实与多种实体瘤的预后相关。淋巴细胞-C反应蛋白比值（LCR）作为一个新兴的综合性炎症指标，它同时反映了机体的免疫状态（通过淋巴细胞计数）和系统性炎症水平（通过C反应蛋白，CRP）。理论上，较高的LCR值代表较强的抗肿瘤免疫能力和较低的炎症负荷，可能预示着更好的预后。LCR的预后价值已在胃癌、结直肠癌、肝癌等多种恶性肿瘤中得到验证，但其在ESCC中的研究相对较少，且存在样本量有限、缺乏独立验证队列、未与其他炎症指标进行系统比较、未构建可用于临床的预测模型等局限性。

为了填补这一空白，Chen W.、Ju X. 和 Chao B. 在《Discover Oncology》上发表了题为“Prognostic value of lymphocyte to C-reactive protein ratio in resectable esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文。该研究旨在全面评估术前LCR在可切除ESCC患者中的预后价值，并探索其临床应用的潜力。

本研究主要采用了回顾性队列研究的设计和一系列生物统计学分析方法。研究人员纳入了2008年1月至2017年12月期间在苏州大学附属第三医院接受根治性食管癌切除术的914例可切除ESCC患者作为研究对象。根据预先设定的纳入和排除标准（如病理确诊为ESCC、无远处转移、有完整的术前一周内血常规和CRP检测结果等），将患者分为主要队列（n=688）和验证队列（n=226）。通过受试者工作特征（ROC）曲线分析确定LCR及其他炎症指标（NLR、PLR、MLR）预测总体生存期（OS）的最佳截断值。采用卡方检验和Kruskal-Wallis检验分析LCR与临床病理特征及实验室参数的相关性。采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行生存分析并比较组间差异。应用限制性立方样条（RCS）分析LCR（连续变量）与OS之间的剂量反应关系。通过单因素和多因素Cox比例风险回归模型确定影响OS的独立预后因素。最后，基于多因素分析确定的独立预后因素，构建预测术后3年和5年OS的列线图（Nomogram）模型，并通过计算曲线下面积（AUC）、绘制校准曲线以及进行外部验证（使用验证队列）来评估该列线图的区分度、校准能力和临床适用性。

基线特征与LCR分组

研究结果显示，主要队列和验证队列患者的基线临床病理特征（如性别、年龄、肿瘤位置、分化程度、TNM分期）分布均衡，无统计学显著差异。在主要队列中，低LCR组（LCR < 4700）患者占30.2%（208/688）。分析发现，低LCR组中T3/T4a分期、III期疾病以及高NLR、高PLR、高MLR的比例均显著高于高LCR组（LCR ≥ 4700）（所有P < 0.05）。这表明低LCR水平与更晚期的肿瘤负荷和更强烈的系统性炎症状态相关。验证队列中观察到了相似的趋势。

LCR对ESCC患者OS的影响

生存分析结果明确显示，在主要队列中，低LCR组患者的术后OS显著短于高LCR组患者。同样，高NLR、高PLR和高MLR也与较差的OS相关。接下来，研究者比较了LCR与其他炎症指标（NLR、PLR、MLR）的预后预测能力。通过绘制ROC曲线并计算AUC值发现，无论是在预测3年OS还是5年OS方面，LCR的AUC值均显著高于NLR、PLR和MLR。这意味着LCR在预测ESCC患者术后生存方面具有更优的判别准确性。这一优势在验证队列中得到了重复和确认。

LCR作为ESCC患者术后OS的独立预后因素

为了明确LCR是否是不依赖于其他因素的独立预后指标，研究者进行了Cox回归分析。单因素分析显示，性别、组织学分级、TNM分期、LCR、NLR、PLR和MLR均与ESCC患者的术后预后相关。将单因素分析中有意义的变量纳入多因素Cox回归模型后，结果显示，在主要队列中，TNM分期、LCR、PLR和MLR是独立的预后因素；在验证队列中，组织学分级、TNM分期、LCR、PLR和MLR是独立的预后因素。值得注意的是，在LCR、NLR、PLR、MLR这四个系统性炎症指标中，唯有LCR在两个队列（主要队列和验证队列）的多因素分析中均被一致地确定为ESCC患者术后预后的独立预测因子，凸显了其稳健的预后价值。此外，将LCR作为连续变量进行分析，其结果趋势与二分类变量一致。RCS分析进一步证实了LCR与OS之间存在非线性的剂量反应关系，当LCR低于4700时，死亡风险急剧增加，而当LCR超过4700后，风险则进入一个平台期，这为选择4700作为LCR的截断值提供了理论支持。

列线图预后模型的建立与验证

基于多因素分析的结果，研究团队构建了一个整合了TNM分期和LCR这两个独立预后因素的列线图模型，用于个体化预测ESCC患者术后的3年及5年生存概率。该模型的使用方法直观：根据患者具体的TNM分期和LCR水平在列线图顶部的点刻度轴上对应得分，将两点得分相加得到总分，再根据总分在底部生存概率轴上读取对应的3年或5年预测生存率。评估表明，该列线图模型在预测3年和5年OS方面的AUC值显著高于单独使用TNM分期。校准曲线显示，列线图预测的生存概率与实际观察到的生存率高度一致。更重要的是，在独立的验证队列中对该列线图进行外部验证，同样获得了优异的区分度（AUC值高于TNM分期）和良好的校准度。这表明基于TNM分期和LCR的列线图是一个稳定、可靠且具有良好临床转化潜力的预后预测工具。

研究结论与意义

本研究通过大样本回顾性分析和独立验证，证实术前淋巴细胞-C反应蛋白比值（LCR）是可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）患者术后总体生存期（OS）的一个强有力的独立预后指标。低LCR水平与更晚期的肿瘤分期、更强的系统性炎症以及更差的生存结局显著相关。更重要的是，LCR的预后预测效能优于其他常用的炎症指标如NLR、PLR和MLR。

本研究的核心贡献在于成功构建并外部验证了一个结合了TNM分期和LCR的列线图预后预测模型。该模型相较于传统的TNM分期系统，能提供更精准、更个体化的生存概率评估，有效弥补了当前ESCC预后评估工具的不足。这一模型在术前即可应用，有助于临床医生：（1）进行更精确的术前风险分层，识别出可能从新辅助治疗中获益的高危患者；（2）制定个体化的术后随访监测策略，对高风险患者加强随访；（3）与患者及其家属进行更透明的预后沟通和共享决策。

尽管本研究存在回顾性设计、单中心数据、LCR截断值可能需要在不同人群中进一步验证等局限性，但其结果有力地支持了LCR作为ESCC新型预后标志物的临床应用价值。LCR作为一种易于获取、成本低廉的血液学指标，结合TNM分期构建的列线图模型，为改善ESCC患者的预后评估和管理策略提供了简单而有效的工具，有望在未来推动ESCC的个体化精准医疗进程。未来的研究方向应包括开展多中心前瞻性研究以进一步验证该模型，动态监测LCR变化以评估治疗反应，并深入探索LCR影响ESCC预后的潜在分子生物学机制。