Myricetin（杨梅素）通过上调SIRT1蛋白来抑制TGF-β1/Smad2/3信号通路，从而缓解小鼠因心肌梗死引起的心脏纤维化

《Molecular & Cellular Toxicology》：Myricetin alleviates myocardial infarction-induced cardiac fibrosis in mice by upregulating SIRT1 to inhibit TGF-β1/Smad2/3 signaling

　　心肌梗死（MI）后心脏纤维化及功能障碍可通过白藜芦醇（myricetin）调控SIRT1介导的TGF-β1/Smad2/3信号通路减轻。本研究在小鼠MI模型中，口服myricetin 7天，联合SIRT1抑制剂EX527验证机制。结果显示，myricetin显著缩小梗死面积（p<0.01）、改善心脏功能（降低LVIDd/LVIDs，升高LVEF/LVFS），抑制磷酸化Smad2/3、TGF-β1及胶原沉积，上调SIRT1（p<0.01）；体外实验表明其抑制Ang II诱导的I/III型胶原、MMP-2/9及细胞迁移（p<0.01）。SIRT1敲低或EX527处理逆转myricetin效应，证实机制依赖SIRT1。该研究为心衰纤维化治疗提供新靶点。

　　

摘要

背景

心肌梗死（MI）会引发不良的心脏重塑和纤维化，导致心脏功能障碍。天然黄酮类化合物没食子素具有潜在的心脏保护作用，但其作用机制尚不明确。本研究探讨了没食子素是否通过SIRT1介导的TGF-β1/Smad2/3信号通路调节来缓解MI引起的心脏损伤和纤维化。

方法

通过结扎左前降支（LAD）冠状动脉建立小鼠MI模型。术前7天每天口服给予没食子素（100 mg/kg），部分实验同时腹腔注射SIRT1抑制剂EX527（5 mg/kg）。在暴露于血管紧张素II（Ang II，100 nM）之前，原代心脏成纤维细胞预先用没食子素（5–30 μM）或SIRT1靶向shRNA处理。通过组织学（Masson三色染色、TTC染色）、分子生物学（Western blot、qPCR、免疫荧光）和功能学（超声心动图、Transwell迁移实验）方法评估纤维化、蛋白质/mRNA表达及心脏功能。

结果

没食子素降低了MI小鼠的梗死面积（p < 0.01），改善了心脏功能（LVIDd/LVIDs降低，LVEF/LVFS升高）（p < 0.01），并减轻了纤维化（p < 0.01）。它下调了心肌中磷酸化的Smad2/3和TGF-β1蛋白的表达，并增加了SIRT1的水平（所有p < 0.01）。体外实验中，没食子素抑制了Ang II诱导的纤维化反应（胶原蛋白I/III、MMP-2/9的表达）和细胞迁移（p < 0.01）。SIRT1基因敲低（shRNA）或EX527处理消除了没食子素的作用，使体外和体内的TGF-β1/p-Smad2/3活性及胶原蛋白生成恢复正常。

结论

总体而言，没食子素通过SIRT1依赖的TGF-β1/Smad2/3信号通路调节机制减轻MI后的心脏纤维化，为心力衰竭的纤维化靶向治疗提供了潜在的转化应用前景。