妇科肿瘤CCNE1扩增的多组学分析：揭示分子特征与免疫微环境的关联

《Hormones & Cancer》：Multiomic analysis of CCNE1 amplification associated molecular and immune features in gynecological cancers

　　本研究针对妇科肿瘤中CCNE1扩增的分子特征与免疫微环境相互作用机制不明确的问题，通过整合基因组学、单细胞转录组和空间转录组学数据，系统分析了12,845例妇科肿瘤样本。研究发现CCNE1扩增在卵巢癌（8.01%）和子宫内膜癌（5.06%）中富集，且与TP53/PI3K-AKT通路共突变相关；单细胞分析揭示CCNE1high上皮细胞通过细胞周期和结构重塑通路驱动肿瘤进展，并呈现免疫豁免表型。该研究为CCNE1扩增肿瘤的靶向治疗和免疫治疗策略提供了重要理论依据。

　　

在妇科肿瘤领域，卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌一直是威胁女性健康的重大疾病，其死亡率呈现上升趋势。基因组拷贝数变异（CNAs）是这些恶性肿瘤的主要驱动因素，其中细胞周期蛋白E1基因（CCNE1）的扩增尤为关键。研究表明，CCNE1扩增在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中约占20%，在子宫浆液性癌和癌肉瘤中占10-15%，在透明细胞癌中占15%。CCNE1过表达通过加速G1/S期转换导致复制应激和基因组不稳定性，进而引起对铂类和PARP抑制剂的原发性耐药。尽管针对CCNE1扩增肿瘤的靶向治疗（如WEE1抑制剂adavosertib）已显示出临床潜力，但其分子特征和肿瘤微环境相互作用机制尚不明确，这限制了精准治疗策略的发展。

为系统解析CCNE1扩增在妇科肿瘤中的分子特征和免疫微环境特性，刘林林等人开展了多组学整合研究。研究人员从cBioPortal数据库获取12,845例妇科肿瘤（包括卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌）的基因组和转录组数据，分析CCNE1扩增频率和共突变模式；利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组技术，解析CCNE1表达的细胞特异性和空间分布特征；通过生物信息学方法进行通路富集分析和细胞间通讯网络构建。

研究结果显示，CCNE1扩增在整体队列中占8.40%，其中卵巢癌（8.01%）和子宫内膜癌（5.06%）富集程度最高，而宫颈癌仅0.74%。组织学亚型分析发现，卵巢癌肉瘤（12.46%）和高级别浆液性癌（9.84%）扩增频率最高。基因组分析显示CCNE1扩增肿瘤常伴随TP53（71.46%）、PIK3CA（14.29%）等基因突变，富集于PI3K-AKT等信号通路。

单细胞转录组分析揭示CCNE1表达主要局限于上皮细胞，且CCNE1^high上皮细胞显示细胞周期、DNA复制等增殖相关通路富集。在宫颈癌中，鳞癌与腺癌呈现不同的免疫微环境特征：鳞癌上皮细胞通过HLA I类-CD8轴与T细胞相互作用，并表达CXCL1-ACKR1等免疫抑制配体；而腺癌以上皮-基质相互作用为主，表现为免疫豁免表型。

空间转录组分析进一步证实CCNE1高表达区域位于上皮富集区，在透明细胞卵巢癌（CCOC）中与ARHGAP1、STK24等细胞骨架重塑基因共定位，在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中与VEGFB、FBLN2等黏附相关基因关联，提示CCNE1通过结构重塑促进肿瘤进展。

本研究通过多组学整合分析，系统揭示了CCNE1扩增在妇科肿瘤中的分子特征和免疫微环境特性。研究发现CCNE1扩增富集于高级别组织学亚型，与TP53突变和PI3K-AKT通路激活共存，且表达局限于上皮细胞，通过增殖和结构重塑通路驱动肿瘤进展，同时呈现免疫豁免特征。这些发现为CCNE1扩增肿瘤的靶向治疗提供了重要依据：CDK2抑制剂（如BLU-222、INX-315）和WEE1抑制剂（如adavosertib）可能具有治疗潜力；而免疫豁免表型提示需联合免疫调节策略。该研究为妇科肿瘤的精准分型和靶向治疗策略开发提供了新的思路。

论文发表于《Discover Oncology》，其多组学整合研究范式为妇科肿瘤分子分型研究提供了重要参考。未来研究可通过功能性实验验证CCNE1在肿瘤进展和免疫调节中的因果作用，并探索其与现有靶向药物的联合治疗策略。