基于TRPS1/GATA3/Adipophilin免疫组化组合提升眼睑皮脂腺癌精准鉴别诊断效能

《Hormones & Cancer》：Identification of an efficient immunohistochemical panel for precise differential diagnosis of sebaceous carcinoma of eyelid

　　本研究针对眼睑皮脂腺癌(SC)因组织学特征不典型、尤其低分化病例诊断困难的问题，通过构建包含TRPS1、GATA3和Adipophilin的免疫组化组合，发现三联标志物可显著提升SC与基底细胞癌(BCC)/鳞状细胞癌(SCC)的鉴别诊断效能（AUC-ROC=0.964），其中TRPS1在低分化SC中表现尤为突出，为临床病理诊断提供了新策略。

　　

眼睑部位常见的恶性肿瘤中，皮脂腺癌（Sebaceous Carcinoma, SC）的侵袭性和复发风险仅次于基底细胞癌（Basal Cell Carcinoma, BCC）和鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma, SCC），在亚洲部分地区其发病率可高达50%。然而，SC的诊断一直是病理学家面临的挑战，尤其是中低分化SC因其不典型的组织学特征和易与BCC、SCC混淆的形态学表现，常导致误诊或漏诊。传统的辅助诊断标志物Adipophilin（一种脂滴相关蛋白）虽在高分化SC中表达良好，但在中低分化病例中敏感度不足，且在BCC和SCC中亦可出现阳性表达，限制了其鉴别价值。因此，开发更精准、可靠的免疫组化（Immunohistochemistry, IHC）诊断组合迫在眉睫。

为应对这一临床难题，来自上海交通大学医学院附属第九人民医院病理科的禹四涛、林清源、任伟民及嵇天海组成的研究团队，在《Discover Oncology》上发表了题为“Identification of an efficient immunohistochemical panel for precise differential diagnosis of sebaceous carcinoma of eyelid”的研究论文。该研究创新性地将已在乳腺癌诊断中展现出价值的转录因子TRPS1和GATA3，与经典标志物Adipophilin组合，旨在构建一个高效的眼睑恶性肿瘤鉴别诊断免疫组化面板。

研究人员主要采用了回顾性队列研究设计，利用组织微阵列（Tissue Microarray, TMA）技术和高通量免疫组化染色。他们收集了该院2021年1月至2024年6月间的209例福尔马林固定石蜡包埋（Formalin-Fixed Paraffin-Embedded, FFPE）组织样本，包括98例SC、56例BCC和55例SCC。通过双盲法评估TRPS1、GATA3和Adipophilin的H-score（染色强度×阳性细胞百分比），并运用受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线、Delong检验比较诊断效能，最后构建二元逻辑回归（Binary Logistic Regression）模型验证组合面板的分类能力。

基线特征分析

研究队列中，SC患者占46.89%，女性略多（59.20%），>60岁患者占57.10%。SC病例中，低分化占45.90%，中分化占40.80%，高分化占13.30%，复发案例占51.00%，凸显了SC侵袭性高、易复发的特点。

TRPS1和GATA3在SC诊断中优于Adipophilin

Kruskal-Wallis H检验显示，三种标志物在SC、BCC、SCC组间的H-score存在显著差异（p<0.001）。事后检验证实，SC组的各标志物评分均显著高于BCC和SCC组（p<0.001）。ROC分析表明，在区分SC与SCC时，TRPS1（AUC=0.967）和GATA3（AUC=0.956）的AUC值显著高于Adipophilin（AUC=0.899）（p=0.0074, p=0.0148）。在区分SC与BCC时，TRPS1（AUC=0.976）和GATA3（AUC=0.927）同样显著优于Adipophilin（AUC=0.859）（p=0.0001, p=0.0262）。最重要的是，三联标志物组合将诊断效能进一步提升，区分SC与SCC的AUC达0.989，区分SC与BCC的AUC达0.986。

TRPS1和GATA3在SC中呈现良好的免疫组化染色性能

IHC染色显示，TRPS1和GATA3在SC肿瘤细胞核内呈现清晰阳性，信噪比高，而Adipophilin则为胞浆内空泡状或颗粒状染色。在BCC和SCC中，TRPS1和GATA3基本为阴性，而Adipophilin可出现局灶阳性，这解释了其特异性较低的原因。邻近的正常皮脂腺阳性染色可作为内对照。

TRPS1在低分化SC中的诊断效能优于GATA3和Adipophilin

在组织学挑战最大的低分化SC中，TRPS1保持了强烈的核阳性，与周围组织对比明显，其诊断SC vs. SCC和SC vs. BCC的AUC分别高达0.970和0.972，显著优于GATA3和Adipophilin（p<0.01）。Adipophilin在低分化SC中表达减弱且模式与BCC/SCC相似，诊断价值有限（AUC分别为0.809和0.734）。相比之下，中高分化SC因形态学特征较典型，三种标志物的诊断差异不显著。

多抗体组合在区分原发与复发肿瘤中的诊断表现

在亚组分析中，TRPS1在原发性SC与BCC的鉴别中表现出极高的诊断价值（AUC=0.997, p<0.05）。在复发组中，虽然TRPS1的AUC值仍最高，但与其他标志物的差异未达统计学显著性。值得注意的是，在复发SC与BCC的鉴别中，Adipophilin的AUC值最低（0.768）且差异显著，提示其在复发疾病中的预测价值进一步降低。

多抗体逻辑回归模型验证分类效能

研究者构建的二元逻辑回归模型显示，包含TRPS1评分（T-score）、GATA3评分（G-score）和Adipophilin评分（A-score）的全模型较零模型有显著改善（Δ-2LL=255.937, p<0.001）。伪R²指标（Cox & Snell R²=0.706, Nagelkerke R²=0.803, McFadden R²=0.578）表明模型解释力强。层次似然比检验显示TRPS1评分的贡献最大（Δ-2LL=50.051, p<0.001），其比值比（Odds Ratio, OR）高达524.41（95% CI: 19.01-14470.44, p<0.001），表明TRPS1是区分SC的最强预测因子。最终得到的概率方程P(SC) = 1 / [1 + e^{-(3.266 - 6.266T - 1.501G - 3.335A)}]为临床提供了可应用的分类阈值。模型整体表现出优异的判别效能（Kappa=0.784, micro-average F1=0.882）。

综上所述，该研究首次系统评估并证实了TRPS1/GATA3/Adipophilin免疫组化组合在眼睑SC精准鉴别诊断中的卓越价值。该面板尤其解决了低分化SC的诊断难题，TRPS1作为核心标志物展现出巨大潜力。研究建立的统计模型为临床病理诊断提供了量化工具，有望显著降低诊断异质性，改善患者预后。尽管研究存在单中心回顾性的局限性，但其成果为SC的病理诊断实践提供了新的、强有力的证据，并提示TRPS1和GATA3在SC发生发展中的分子机制值得进一步深入探索。