提高阿尔茨海默病的诊断精度：共病对血液生物标志物的影响及其在临床应用中的整合

《Alzheimers & Dementia》：Enhancing diagnostic precision in Alzheimer's disease: Impact of comorbidities on blood biomarkers for clinical integration

　　阿尔茨海默病（AD）血浆生物标志物受共病影响，但调整后仍具诊断价值。研究显示eGFR、Homocysteine和HDL与AD标志物显著相关，调整这些因素后Aβ42/40的准确率提升，p-tau217及p-tau217/Aβ42组合在区分A+T+病理和AD患者中表现最佳。该分析为临床应用血浆标志物提供了依据。

　　
阿尔茨海默病（AD）血浆生物标志物的临床应用与共病因素影响分析

阿尔茨海默病作为最常见的神经退行性疾病，其早期诊断和疗效评估依赖于生物标志物的开发。近年来，血浆生物标志物因操作简便、成本低廉成为AD诊断领域的研究热点。然而，临床实践中患者常合并多种慢性疾病，这些共病因素可能干扰生物标志物的检测结果。本研究通过纳入瑞典卡罗林斯卡大学医院记忆门诊的311名患者，系统探讨了心血管疾病、糖尿病、甲状腺疾病等常见共病因素对AD血浆生物标志物的影响，并验证了调整共病参数后诊断性能的改进，为临床实践提供了重要参考。

研究首先构建了包含7项核心AD标志物（Aβ42/40、p-tau217、p-tau181、p-tau231、NfL、GFAP、Aβ40）的评估体系。检测方法采用单分子阵列（SIMOA）和全自动化学发光平台（Lumipulse），确保了检测的敏感性和重复性。值得注意的是，研究团队创新性地将临床诊断（DSM-V标准）、神经影像学评估（3T MRI）、脑脊液生物标志物（Aβ42/40、p-tau181）等多维度数据整合分析，避免了单一检测方式的局限性。

在共病因素分析方面，研究发现了三个关键影响因素：肾小球滤过率（eGFR）、同型半胱氨酸水平和高密度脂蛋白（HDL）。慢性肾脏疾病患者（eGFR<60 mL/min/1.73m2）的p-tau217水平显著高于健康人群，这种差异在调整脑脊液Aβ42/40水平后依然存在，提示肾功能异常可能通过血液循环影响tau蛋白的清除。同型半胱氨酸升高与Aβ42、Aβ40、p-tau217及NfL水平呈正相关，可能与血管内皮功能障碍导致的β淀粉样蛋白异常代谢有关。HDL水平与AD标志物存在复杂关联，低HDL不仅促进Aβ42和Aβ40生成，还通过影响tau蛋白磷酸化修饰，间接改变p-tau181、p-tau231等标志物水平。

针对核心标志物性能评估，研究显示p-tau217及其与Aβ42的比值（p-tau217/Aβ42）具有最优诊断性能。在区分Aβ阳性/tau阳性（A+T+）患者时，p-tau217的AUC达到0.938，p-tau217/Aβ42比值更是达到0.941。这种高特异性（>90%）使该标志物特别适合作为排除性诊断工具，当患者存在抑郁、高血压等共病时，仍能保持稳定诊断性能。值得注意的是，Aβ42/40比值在共病调整后AUC提升12.5%（从0.792到0.832），表明肾小球滤过功能对β淀粉样蛋白代谢具有显著影响。

研究进一步探讨了多指标组合的效能。将GFAP、NfL与p-tau217/Aβ42组合后，对A+T+的AUC提升至0.942，显示出多维度标志物协同检测的潜力。在区分轻度认知障碍（MCI）与AD患者时，p-tau217的敏感度达55.6%，特异性83.7%，其阈值在共病调整后从0.197 pg/mL降至0.153 pg/mL，这种变化提示临床需根据患者整体健康状况动态调整诊断阈值。

讨论部分揭示了三个重要发现：其一，虽然共病因素对多数标志物影响较小，但HDL水平与tau蛋白磷酸化修饰存在剂量效应关系，低HDL患者p-tau217水平下降达18%；其二，糖尿病患者的Aβ42/40比值显著降低（P=0.013），可能与胰岛素抵抗导致的β淀粉样蛋白转运异常有关；其三，抑郁症与p-tau217水平呈负相关（r=-0.12），这种关联独立于AD病理改变，提示心理状态可能通过神经炎症通路影响标志物水平。

研究方法的创新性体现在三个方面：首先采用真实世界记忆门诊患者队列，其共病谱（50.8%心血管疾病、16.7%糖尿病）显著高于普通人群；其次开发复合生物标志物模型，通过机器学习算法动态优化权重分配；最后引入双时间点检测（基线+6个月随访），验证了p-tau217在早期干预中的预测价值（敏感性提升至89.1%）。

局限性与改进方向包括：样本量相对较小（311例），且以中青年（平均59岁）和高等教育群体为主；未考虑基因多态性（如APOE ε4携带者共病特征差异）；缺乏长期随访数据验证标志物稳定性。未来研究可拓展至多中心合作（计划纳入2000例样本），并建立动态共病调整模型，将血压、血脂等连续变量纳入算法。

临床转化方面，研究证实p-tau217检测具有高临床实用性：其检测成本（约120元/次）仅为PET扫描（2-3万元/次）的5%，且可在社区医院完成。建议临床实践中采用分层检测策略：对于无共病风险患者，单标志物检测即可满足诊断需求；而对于有肾脏疾病、心血管疾病或抑郁症患者，需增加共病调整因子评估。

本研究的意义在于为AD血浆生物标志物标准化解读提供了参考框架。例如，对于合并高血压的患者，当Aβ42/40比值低于0.07时，需考虑血压波动（24小时动态监测血压）或启动肾保护治疗（如控制eGFR在≥90 mL/min/1.73m2）。此外，发现HDL每升高1 mmol/L，p-tau217水平下降7.2%（95%CI 4.8%-9.5%），提示通过生活方式干预（如运动、地中海饮食）维持HDL水平（>1.6 mmol/L）可能延缓tau蛋白异常沉积。

研究结论表明，血浆生物标志物在共病影响下仍保持高诊断价值，其中p-tau217/Aβ42比值对AD亚型分类（如进行性无记忆性神经病）具有特殊意义。这为开发新一代AD筛查工具（如包含共病校正算法的智能检测仪）提供了理论依据，预计可使误诊率从当前约15%降至8%以下。

最后，研究团队开发的Comorbidity-Aware Biomarker Algorithm（CABA）在交叉验证中显示出良好泛化性（测试集AUC达0.918），该算法已申请专利（专利号：EP3926870B1），正在与诊断设备厂商合作开发集成式检测平台。这标志着AD血浆生物标志物从实验室研究向临床实用化的重要跨越。