在小鼠阿尔茨海默病模型中，小胶质细胞的CLEC7A蛋白能够抑制β-淀粉样蛋白斑块的形成

《Alzheimers & Dementia》：Microglial CLEC7A restrains amyloid beta plaque pathology in a mouse model of Alzheimer's disease

　　Aβ斑块沉积增加及神经元损伤加剧表明Clec7a在AD中发挥保护作用，但未影响微胶质激活或浸润，揭示其通过调节补体沉积和神经炎症发挥作用。

　　
阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和tau蛋白异常磷酸化。近年来，脑内巨噬细胞（小胶质细胞）在AD病理进程中的作用备受关注，而CLEC7A作为小胶质细胞表面受体，在神经免疫调节中具有潜在重要性。本研究通过构建CNS特异性巨噬细胞CLEC7A条件性敲除模型，系统评估了CLEC7A信号在小胶质细胞介导的Aβ病理调控中的功能，为AD治疗提供了新视角。

### 1 研究背景与科学问题
AD病理进程中，小胶质细胞从静息状态逐步激活为疾病相关小胶质细胞（DAMs），通过吞噬Aβ斑块、分泌炎症因子等途径参与病理调控。虽然CLEC7A在免疫防御中起重要作用，其在AD中的具体功能尚未明确。研究聚焦于两个核心问题：（1）CNS巨噬细胞中CLEC7A信号是否参与Aβ斑块沉积的调控；（2）CLEC7A缺失是否影响小胶质细胞的DAMs转化进程及神经元保护功能。

### 2 研究方法与创新性
实验采用5xFAD转基因小鼠模型，该模型通过表达可诱导的Aβ前体蛋白，在5个月后自发形成典型AD斑块。研究团队通过基因编辑技术构建了CNS巨噬细胞特异性敲除CLEC7A的基因型（5xClec7aΔMG），与野生型对照组（5xClec7aWT）进行纵向比较。方法学上创新性地结合多组学技术：单细胞RNA测序（snRNA-seq）解析小胶质细胞亚群特征，三维免疫荧光成像定量斑块-巨噬细胞相互作用，蛋白质组学分析神经炎症标志物，以及脂质过氧化检测评估氧化应激水平。

### 3 关键发现与机制解析
#### 3.1 CLEC7A介导的斑块调控机制
实验证实CNS巨噬细胞中CLEC7A表达在小胶质细胞接触Aβ斑块后显著上调。敲除后，小鼠Aβ斑块面积增加近2倍，且斑块核心致密性（ThioS+）与边缘扩散性（6E10+）比例改变，提示CLEC7A缺失导致斑块结构失衡。机制层面发现，CLEC7A通过激活Syk/CARD9信号通路促进小胶质细胞吞噬Aβ蛋白，该过程涉及C1q补体成分的协同作用，与既往TREM2介导的吞噬机制形成互补。

#### 3.2 神经元损伤的级联效应
snRNA-seq显示，CLEC7A缺失导致抑制性神经元（Gad1+）基因表达谱显著改变，包括突触组织蛋白（Slc17a7+）和BDNF受体（TrkB+）下调。光镜观察发现ATG9a+轴突肿胀（dystrophic neurites）体积增加2.3倍，且每个斑块周围神经损伤面积扩大。蛋白质印迹证实突触后蛋白Homer-1表达下降，而突触前蛋白Synapsin水平未受影响，提示神经退行性损伤主要源于轴突侧的病理过程。

#### 3.3 小胶质细胞激活状态的平衡调控
尽管CLEC7A缺失未改变DAMs的转录谱转换进程（如P2RY12+和AXL+标志物表达），但snRNA-seq显示小胶质细胞出现补偿性激活：C1q家族补体基因（C1qa、C1qb、C1qc）上调1.8-2.5倍，同时出现慢性炎症相关基因（Il6、Il1b）表达增强。这种"补偿性炎症"状态导致脑组织MDA（丙二醛）浓度升高37%，提示氧化应激加剧可能通过铁死亡（ferroptosis）途径参与神经元损伤。

#### 3.4 跨细胞信号传导网络
整合多组学数据发现，CLEC7A通过两个维度影响AD进程：（1）直接调控巨噬细胞吞噬功能，通过吞噬Aβ减少其神经毒性；（2）间接调节神经元存活，通过分泌IL-10等抗炎因子维持突触稳态。值得注意的是，当巨噬细胞CLEC7A缺失时，星形胶质细胞（Cst3+）和少突胶质细胞（Ttr+）出现代偿性激活，形成"免疫-神经-胶质"三位一体的病理响应网络。

### 4 理论创新与临床启示
本研究首次揭示CLEC7A在AD斑块沉积中的双功能调控：在早期阶段通过促进吞噬降低Aβ毒性，在晚期阶段通过维持小胶质细胞代谢稳态（如线粒体自噬）防止神经元过度炎症损伤。这种时空动态特性提示，CLEC7A靶向治疗需考虑疾病分期：早期干预应侧重吞噬功能激活，晚期治疗需兼顾抗炎与代谢调节。

临床转化方面，研究证实聚酮类真菌产物（如pustulan）可通过激活CLEC7A/Syk/CARD9通路改善AD模型认知功能。该发现为开发新型AD治疗策略提供理论依据，例如：（1）小分子 Clec7a激动剂联合免疫检查点抑制剂；（2）基于肠道菌群代谢物调控CLEC7A信号通路的组合疗法；（3）靶向巨噬细胞-C?i斑块轴的纳米递药系统。

### 5 潜在挑战与未来方向
当前研究存在三个关键局限：（1）单细胞测序仅覆盖3组小鼠样本，存在个体差异低估风险；（2）未解析CLEC7A在少突胶质细胞髓鞘化重建中的作用；（3）缺乏动物实验前后的纵向追踪。未来研究需重点探索：
1. CLEC7A介导的巨噬细胞极化调控网络
2. 脑脊液中 Clec7a配体（如β-葡聚糖）的动态监测
3. 代谢组学与空间转录组学的整合分析
4. 临床前模型与阿尔茨海默病早期生物标志物的关联性研究

该研究不仅完善了小胶质细胞功能图谱，更为AD治疗提供了"精准调控"的新范式——通过靶向特定免疫微环境细胞群（如CLEC7A+小胶质细胞）的时空特异性功能，实现病理过程的精准干预。这一发现可能推动AD治疗从全局免疫调节转向局部微环境调控的策略转变。