分子粘合剂neferine能够诱导BAP31蛋白二聚化，从而破坏内质网与线粒体之间的相互作用，发挥抗神经炎症作用，进而减轻缺血性中风的影响

《British Journal of Pharmacology》：Molecular glue neferine induces BAP31 homodimerisation to disrupt endoplasmic reticulum–mitochondria crosstalk for anti-neuroinflammation in ischaemic stroke

　　Nef通过结合BAP31的CC2域促进二聚化，调控ER-线粒体通讯重塑，抑制小胶质细胞活化及炎症反应，在神经炎症和脑缺血损伤中显示神经保护作用。

　　

摘要

背景与目的

B细胞受体相关蛋白31（BAP31）是一种驻留于内质网（ER）中的跨膜蛋白，已被证实是免疫细胞激活的关键调节因子，但其在中枢神经炎症中的作用尚未得到充分研究。在本研究中，我们发现天然化合物neferine（Nef）能够作为BAP31的 pharmacological 调节剂，抑制小胶质细胞的活化。

实验方法

通过热蛋白分析（TPP）技术，我们确定BAP31是Nef的主要作用靶点。进一步利用生化及结构分析方法研究了Nef与BAP31之间的相互作用。我们采用STER超分辨率技术、流式细胞术、Western blot等多种技术来评估内质网应激和线粒体能量代谢的稳态。体内实验采用了两种模型：脂多糖（LPS）诱导的内毒素血症模型和中脑动脉阻塞（MCAO）模型来模拟缺血性中风，并结合行为测试、细胞因子检测和组织病理学分析。

主要结果

Nef通过与BAP31的卷曲螺旋结构（CC2 domain）结合，起到“分子粘合剂”的作用，促使BAP31形成稳定的二聚体。研究表明，二聚化的BAP31会重塑内质网膜结构，破坏内质网与线粒体之间的接触点，同时维持线粒体能量代谢的稳态，从而抑制炎症性细胞因子的释放。在体内实验中，Nef能够减轻内毒素血症小鼠的神经炎症，并通过抑制小胶质细胞引起的神经元损伤，保护小鼠免受MCAO模型导致的缺血性中风。

结论与意义

总之，我们的研究表明BAP31在小胶质细胞活化过程中起着调控内质网与线粒体之间通信的关键作用，提出了一种针对驻留于内质网中的蛋白质的新调控策略。这些发现为调控参与神经炎症疾病的细胞器相互作用提供了新的药理学视角。

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。

数据获取情况

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