重组人促卵泡激素（rhFSH）在经历辅助生殖技术（ART）的不孕女性中的实际疗效与安全性：一项韩国全国性队列研究

　　本研究基于韩国HIRA数据库，纳入2016-2021年首次IVF-ET周期的10,684名使用rhFSH女性，比较follitropin与其他rhFSH的效果与安全性，发现follitropin组多卵子获取率更高（47.3% vs 43.1%）且OHSS发生率更低（4.7% vs 6.3%）。研究证实不同rhFSH制剂在临床妊娠率（47.3% vs 47.4%）和活产率（38.6% vs 38.8%）间无显著差异，但follitropin在优化卵子获取和降低卵巢过度刺激综合征风险方面具有优势。

　　
本研究基于韩国HIRA健康保险审查与评估数据库，系统分析了2016-2021年间10,684名接受首次新鲜周期IVF-ET治疗的女性患者的临床数据，重点比较了重组人促卵泡激素（rhFSH）中follitropin与其他类型rhFSH的疗效与安全性差异。研究覆盖了从卵泡刺激到胚胎移植的全流程，涉及卵子回收数量、妊娠率、OHSS发生率等12项核心指标。

**研究背景与意义**
随着辅助生殖技术（ART）的普及，卵泡刺激方案的选择成为影响治疗成功率和安全性的关键因素。韩国作为全球生育率最低的国家之一，自2017年将ART纳入全民医保后，形成了覆盖全国的临床数据资源。现有研究多基于实验室模拟或小样本随机对照试验，缺乏大样本真实世界证据支持。本研究首次利用韩国全国性医疗数据库，对比了follitropin（国内药企生产）与follitropin alfa、beta等进口产品在自然人群中的实际应用效果。

**核心研究方法**
数据来源于2010-2022年HIRA数据库，严格筛选出2016-2021年间仅使用单种rhFSH制剂（排除hMG等混合方案）且年龄在20-39岁的初治患者。通过多因素回归模型（GLM）调整年龄、取卵手术方式、促排方案（GnRH激动剂/拮抗剂）及妇科病史等混杂变量，采用广义线性模型进行风险比（RR）分析。特别设置了敏感性检验，排除数据缺失和记录误差的影响。

**关键研究发现**
1. **卵子回收效率差异**
follitropin组（n=2,594）的≥11卵子回收率达47.3%，显著高于其他rhFSH组（43.1%）。这种差异在IVF亚组中尤为明显（RR=1.28），可能与follitropin的氨基酸序列优化有关，增强了卵泡对激素的敏感性。

2. **卵巢过度刺激综合征（OHSS）风险降低**
follitropin组OHSS总发生率5.9%（121/2,594），显著低于其他组（6.3%）。在需住院或穿刺治疗的严重OHSS病例中，follitropin组发生率分别降低28%和25%。值得注意的是，使用GnRH拮抗剂方案的患者OHSS风险普遍较低（5.5%），而follitropin组在该方案下的OHSS发生率（5.1%）进一步验证了其安全性优势。

3. **妊娠结局的群体均衡性**
尽管两组在年龄结构（35-39岁占比51.3% vs 49.0%）、IVF/ICSI比例（37.8% vs 43.7%）等基线特征存在差异，但调整后的临床妊娠率（47.3% vs 47.4%）、持续妊娠率（39.6% vs 39.7%）和活产率（38.8% vs 38.8%）均无统计学差异。这表明follitropin的卵泡激活特性与进口产品在妊娠终点指标上具有等效性。

4. **亚组分析中的特殊发现**
- 在GnRH激动剂方案中，follitropin组的临床妊娠率显著提升（RR=1.20），可能与拮抗剂方案下对卵巢敏感性不同有关。
- 35-39岁高龄组使用follitropin时，OHSS发生率降低至5.0%（vs 6.3%），这与其更高的卵子回收率（38.9% vs 35.3%）形成正相关。
- 在多胎妊娠防控方面，follitropin组多胎率（8.4%）低于其他组（8.7%），但未达显著水平，可能与胚胎筛选技术进步有关。

**临床启示**
1. **方案优化建议**
对于使用follitropin的患者，推荐优先选择GnRH拮抗剂方案（该组占比81.3%），可同时获得更高的卵子回收量和更低的OHSS风险。对于年轻（20-29岁）或轻度卵巢储备患者，可考虑调整促排方案。

2. **个体化治疗策略**
研究显示，获得≥11枚卵子的患者其妊娠率（42.5%）和活产率（40.2%）均显著高于<11枚组（33.5% vs 43.1%）。建议将卵子回收量作为疗效评估的重要指标，follitropin组在此指标上的优势可能为胚胎质量提升提供基础。

3. **高龄患者管理**
35-39岁女性中，follitropin组OHSS发生率（5.0%）显著低于其他方案（6.3%），且卵子回收量（35.3%）与年轻组（20-29岁）相当。这提示follitropin在高龄患者中具有更好的安全性-疗效平衡。

**研究局限性**
1. 数据源限制：数据库未记录AMH、 AFC等生物标志物，可能影响卵巢储备评估的准确性。
2. 方案混杂因素：follitropin组更倾向使用拮抗剂方案（81.3% vs 75.3%），但已通过多变量调整控制。
3. OHSS定义差异：韩国临床实践更注重门诊处理（如穿刺），可能导致严重OHSS漏报率约30%-40%。

**行业影响与未来方向**
本研究证实了国产follitropin在卵泡激活效率上的优势，其卵子回收量提升9.2%（RR=1.09）可能通过优化卵泡成熟同步性实现。建议后续研究：
1. 建立卵子质量与妊娠结局的关联模型
2. 探索follitropin与新型GnRH拮抗剂（如GnRH-拮抗剂方案）的协同效应
3. 开展基于真实世界证据的经济学评价，比较不同方案的全生命周期成本

该研究为亚洲人群的ART治疗提供了重要参考，特别是follitropin在高龄患者中的安全性优势值得在更多国家推广验证。临床实践中应结合患者年龄、卵巢功能、方案偏好进行个体化选择，重点监测卵子回收量作为疗效标志物，同时加强OHSS的早期预警机制。