HER2低表达乳腺癌呈现免疫“冷”表型：肿瘤浸润免疫细胞特征及其对免疫治疗的启示

《npj Breast Cancer》：HER2-low breast cancer is immune-cold: insights into tumor-infiltrating immune cells and implications for immunotherapy

　　【推荐语】本研究针对HER2阴性早期乳腺癌中HER2表达水平与免疫微环境的关联尚不明确的问题，通过多队列基因表达分析和CIBERSORTx免疫细胞浸润推断，首次揭示HER2-low肿瘤呈现免疫“冷”表型，其特征是细胞毒性T细胞(CD8+)和M1巨噬细胞浸润减少。在真实世界新辅助免疫治疗队列中，HER2-low患者的中期完全缓解率(28% vs. 44%)和病理完全缓解率(64% vs. 72%)均低于HER2-0患者，为HER2-low乳腺癌联合免疫治疗策略提供了理论依据。

　　

在乳腺癌精准医疗时代，人类表皮生长因子受体2(HER2)的表达水平一直是治疗决策的关键指标。传统上，乳腺癌根据HER2免疫组织化学(IHC)检测分为HER2阳性（IHC 3+或FISH扩增）和HER2阴性。然而，随着抗体药物偶联物(ADC)的突破性进展，特别是德曲妥珠单抗(T-DXd)在HER2-low（IHC 1+或2+/FISH阴性）患者中的显著疗效，这一"中间地带"的肿瘤引起了广泛关注。尽管治疗手段不断进步，但HER2-low乳腺癌的生物学特性，特别是其肿瘤免疫微环境的特点，仍然是个未解之谜。

更令人困惑的是，临床观察发现HER2-low肿瘤对免疫检查点抑制剂(ICI)的反应似乎不如预期。这是否意味着HER2表达水平与免疫浸润存在内在联系？为了解决这一科学问题，由S. Pizzamiglio、A. Blanda和V. Appierto作为共同第一作者，P. Verderio和S. Di Cosimo作为共同最后作者的研究团队在《npj Breast Cancer》上发表了他们的最新研究成果。

研究人员采用了多队列研究设计，包括前瞻性发现队列(104例)、验证队列(81例)和独立外部队列(ABiM研究，318例)，所有患者均为HER2阴性早期乳腺癌。他们运用基因表达谱(GEP)分析，采用预先建立的20基因HER2表达分类器连续量化HER2表达水平，并通过CIBERSORTx算法推断22种肿瘤浸润免疫细胞(TIIC)的相对比例。此外，他们还分析了111例接受帕博利珠单抗(pembrolizumab)为基础的新辅助化疗患者的治疗反应数据。

免疫细胞分布根据激素受体状态

研究团队首先分析了不同激素受体(HR)状态下的免疫细胞分布模式。结果显示，M2巨噬细胞、M0巨噬细胞和CD8⁺ T细胞是整体中最丰富的免疫群体。与预期一致，HR阴性肿瘤中的M0巨噬细胞、M1巨噬细胞和CD8⁺ T细胞丰度显著高于HR阳性肿瘤。

HER2与免疫细胞丰度的关联

通过Spearman等级相关分析，研究发现HER2表达（20基因特征）与CD8⁺ T细胞和M1巨噬细胞呈中度至强度的负相关(ρ = -0.3至-0.6)，表明较高的HER2表达水平与这些细胞毒性免疫群体的较低浸润相关。值得注意的是，总肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)评分与HER2 20基因特征的负相关(ρ = -0.44)比与单一受体表达（ESR1为ρ = -0.34，ERBB2为ρ = -0.28）的相关性更强。

HR亚组中HER2表达的差异免疫细胞

在HR阳性肿瘤中，HER2表达与浆细胞(ρ = -0.27)和CD8⁺ T细胞(ρ = -0.25)呈中等强度的负相关。较弱的负相关见于幼稚B细胞、活化NK细胞、M0和M1巨噬细胞。而在HR阴性肿瘤中，CD8⁺ T细胞和活化NK细胞的相关性较弱，但M1巨噬细胞仍保持显著的负相关(ρ = -0.39)。

HER2表达与免疫细胞丰度的多变量分析

通过逻辑回归模型分析，研究发现HR阳性肿瘤中，HER2表达每增加一个标准差，携带浆细胞(OR 0.41)、CD8⁺ T细胞(OR 0.61)、记忆CD4⁺ T细胞(OR 0.64)、活化NK细胞(OR 0.64)和γδ T细胞(OR 0.65)的几率降低40%-60%。在HR阴性肿瘤中，HER2表达增加与滤泡辅助T细胞(OR 0.25)和M1巨噬细胞(OR 0.28)的减少显著相关。特别值得注意的是，静息肥大细胞和中性粒细胞显示出显著的HER2-HR交互作用。

HER2对新辅助免疫治疗反应的影响

在临床疗效分析中，与HER2-0肿瘤患者相比，HER2-low肿瘤患者的中期完全缓解率(28% vs. 44%)和病理完全缓解率(64% vs. 72%)均较低，尽管差异未达到统计学显著性。

研究结论与意义

这项研究首次系统描绘了HER2-low乳腺癌的免疫景观，证实其具有独特的"免疫冷"表型。研究发现HER2表达水平与免疫抑制性微环境密切相关，特别是在HR阳性肿瘤中浆细胞和B细胞的耗竭最为明显。这些发现不仅解释了为什么HER2-low肿瘤可能对免疫检查点抑制剂反应较差，也为未来的联合治疗策略提供了重要线索。

研究的意义在于：首先，它揭示了HER2表达水平是影响HER2阴性乳腺癌免疫微环境的关键因素，超越了传统的HR状态影响；其次，研究结果支持在HER2-low乳腺癌中探索ADC与免疫治疗的联合策略，可能通过逆转免疫抑制性微环境来提高疗效；最后，B细胞区室和三级淋巴结构(TLS)作为新的生物标志物和治疗靶点，为HER2-low乳腺癌的治疗开辟了新方向。

尽管研究存在回顾性设计和缺乏单细胞分辨率等局限性，但通过多个独立队列的验证，其结果具有高度的可靠性和临床相关性。这项研究为理解HER2-low乳腺癌的生物学特性提供了重要见解，并将指导未来针对这一患者群体的精准免疫治疗策略开发。