脂蛋白(a)作为他汀治疗冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块进展残余风险因素的临床意义

《Scientific Reports》：Clinical significance of lipoprotein(a) as a residual risk factor for atherosclerotic coronary plaque progression in statin-treated patients with coronary artery disease

　　本研究针对他汀治疗后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标患者仍存在心血管残余风险的问题，通过系列血管内超声(IVUS)评估发现，脂蛋白(a)[Lp(a)]水平变化是斑块进展的独立预测因子。结果表明即使LDL-C控制达标，Lp(a)每增加31%仍可导致标准化总斑块体积(TAVnormalized)进展，为冠心病残余风险管理提供了新依据。

　　

在心血管疾病防治领域，他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)已成为动脉粥样硬化性心血管疾病管理的基石。然而，临床实践中存在一个令人困惑的现象：部分患者即使LDL-C控制达标，仍会经历心血管事件复发。这种"残余风险"的存在促使研究人员探索除LDL-C外的其他风险因素，其中脂蛋白(a)[Lp(a)]近年来备受关注。

Lp(a)是一种特殊的脂蛋白颗粒，由载脂蛋白(a)[apo(a)]与低密度脂蛋白(LDL)样颗粒通过二硫键连接而成。大量流行病学研究证实，Lp(a)水平升高是心血管疾病的独立危险因素。值得注意的是，他汀类药物虽然能有效降低LDL-C，但对Lp(a)水平几乎没有影响，甚至可能使其轻度升高。这使得Lp(a)可能成为他汀治疗后残余风险的重要贡献者。然而，关于Lp(a)水平变化与冠状动脉斑块进展关系的直接证据，特别是通过系列血管内影像学评估的证据仍较为有限。

为此，Tatsuya Fukase（深濑达也）博士、Tomotaka Dohi（土肥知崇）博士及其团队在《Scientific Reports》发表了最新研究成果，探讨了Lp(a)作为残余风险因素在冠状动脉斑块进展中的作用。该研究创新性地采用系列血管内超声(IVUS)评估斑块负荷变化，为他汀治疗下Lp(a)与动脉粥样硬化进展的关系提供了直接影像学证据。

研究团队整合了ENTERPRISE试验和Extended-ESTABLISH试验两个前瞻性临床研究的数据，共纳入79例接受他汀治疗的冠状动脉疾病患者。所有患者在基线和6-12个月随访时均接受了血管内超声检查，评估非罪犯病变的斑块负荷变化。主要终点是标准化总斑块体积(TAV_normalized)和斑块体积百分比(PAV)的绝对变化。

关键技术方法包括：通过系列血管内超声(IVUS)定量分析冠状动脉斑块负荷，使用标准化总斑块体积(TAV_normalized)和斑块体积百分比(PAV)作为主要终点；采用乳胶增强免疫比浊法测定脂蛋白(a)[Lp(a)]水平；研究对象来自两个前瞻性临床试验(ENTERPRISE试验和Extended-ESTABLISH试验)的合并队列，包括稳定型冠心病和急性冠脉综合征患者。

患者和病变特征

研究人群平均年龄为61±9岁，男性占89%。所有患者均接受他汀治疗，其中81%使用强效他汀的最大剂量，15%联合使用依折麦布。62%为急性冠脉综合征患者，47%存在多支血管病变。基线时Lp(a)中位水平为17 mg/dL，他汀治疗后为15 mg/dL，平均变化率为1.7±42.6%。

实验室指标与Lp(a)的相关性

分析显示，他汀治疗期间，基线Lp(a)与LDL-C水平之间无显著相关性，Lp(a)变化百分比与LDL-C变化百分比也无显著关联。然而，Lp(a)变化百分比与高敏C反应蛋白(hs-CRP)变化百分比呈正相关趋势(r=0.22, p=0.064)，与载脂蛋白E(ApoE)变化百分比呈负相关趋势(r=-0.21, p=0.089)。此外，Lp(a)变化百分比与年龄呈显著正相关(r=0.23, p=0.047)。

冠状动脉斑块体积与LDL-C降低治疗

血管内超声测量显示冠状动脉斑块总体呈现回归趋势。TAV_normalized平均绝对变化为-9 mm3，PAV平均绝对变化为-1.7%。然而，达标组(29例)与非达标组在斑块体积变化上无显著差异。进一步分析发现，非达标组中斑块负荷与LDL-C变化百分比无显著相关性，而达标组则显示出LDL-C变化与斑块负荷呈正相关趋势。

Lp(a)与斑块进展的关联

关键发现是，在LDL-C达标组中，Lp(a)变化百分比与TAV_normalized绝对变化呈显著正相关(p=0.035)，而在非达标组中无此关联。简单线性回归显示，糖尿病和Lp(a)变化百分比是TAV_normalized变化的显著预测因子。多元线性回归分析进一步证实，糖尿病(估计值-5.93)、Lp(a)变化百分比(估计值0.13)、LDL-C变化百分比(估计值0.57)和依折麦布使用(估计值-10.6)是TAV_normalized变化的独立预测因子。

为评估Lp(a)变化对斑块进展(定义为TAV_normalized绝对变化>0%)的预测价值，研究者进行了受试者工作特征(ROC)曲线分析。结果显示，在强化LDL-C治疗的患者中，Lp(a)变化百分比的曲线下面积(AUC)为0.841(p=0.029)，最佳截断值为31%，敏感性和特异性分别为0.71和0.83。然而，Lp(a)变化百分比与PAV绝对变化无显著关联。

研究结论与讨论部分强调，即使在强化LDL-C降低治疗下，Lp(a)水平升高仍与冠状动脉斑块进展独立相关。这一发现具有重要临床意义：首先，它证实Lp(a)是他汀治疗后冠状动脉斑块进展的残余风险因素，即使LDL-C控制达标，Lp(a)水平变化仍可影响动脉粥样硬化进程；其次，研究提示Lp(a)可能通过不同于LDL-C的机制促进动脉粥样硬化，如与炎症过程相互作用；最后，ROC曲线确定的31%Lp(a)升高截断值可能为临床识别高风险患者提供参考。

研究者还探讨了Lp(a)影响TAV_normalized而非PAV的可能机制：PAV代表斑块体积与血管外弹力膜(EEM)体积的比值，而TAV_normalized仅衡量斑块体积的绝对变化。低密度脂蛋白胆固醇促进全程冠状动脉粥样硬化，而Lp(a)可能更倾向于导致局部斑块负荷增加和易损斑块形成。这种作用机制的差异可能解释了为什么Lp(a)的残余影响仅体现在TAV_normalized这一绝对指标上。

该研究的局限性包括样本量相对较小、研究对象仅限于接受经皮冠状动脉介入治疗的日本人群，以及未能全面评估炎症和血栓形成标志物。然而，这些发现为理解Lp(a)在动脉粥样硬化进展中的作用提供了重要见解，强调了在严格血脂管理背景下监测Lp(a)变化的临床价值。

随着针对Lp(a)的新型降脂药物如pelacarsen和olpasiran的研发取得进展，本研究结果为进一步探索Lp(a)降低治疗对冠状动脉斑块回归的影响奠定了基础。未来研究需要更大样本、多民族人群和更长随访时间，以确认Lp(a)变化与冠状动脉斑块进展的确切关系，并为个体化降脂治疗策略提供证据。