综述：PARPs在肝脏疾病中的作用

《npj Gut and Liver》：PARPs in liver diseases

　　本综述系统阐述了多聚ADP-核糖聚合酶（PARPs）家族在肝脏疾病中的关键作用，涵盖病毒性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精性肝病（ALD）、肝纤维化及肝细胞癌（HCC）等。作者重点解析了PARPs通过调控DNA修复、炎症反应、代谢稳态和细胞死亡的分子机制，并探讨了PARP抑制剂（如Olaparib、PJ34）的潜在治疗价值。文章为靶向PARPs的精准治疗策略提供了新视角，对肝脏疾病研究领域具有重要参考意义。

　　

PARPs的结构域与功能

PARPs家族包含17个成员，其结构域差异决定了功能的多样性。PARP1作为研究最深入的成员，通过锌指结构域识别DNA单链断裂（SSBs），并催化ADP-核糖化（PARylation）反应，招募XRCC1等修复蛋白，维持基因组稳定性。PARP2与PARP1协同参与DNA修复，而PARP3主要作用于双链断裂（DSB）修复。Tankyrase（PARP5A/5B）通过降解Axin激活Wnt/β-catenin通路，影响细胞增殖。其他成员如PARP7、PARP9和PARP14分别通过AhR信号、干扰素调控和免疫代谢等途径参与细胞应激反应。

PARPs与病毒性肝炎

在乙型肝炎病毒（HBV）感染中，PARP13作为干扰素刺激基因（ISG）直接结合HBV前基因组RNA，促进其降解以抑制病毒复制。临床数据显示，PARP1活性抑制会增加HBV DNA整合风险，提示其具有限制病毒诱导基因组损伤的作用。在丙型肝炎病毒（HCV）感染中，病毒通过CpG岛缺失逃逸PARP13的识别，但核心基因中保留的CpG motif仍可能成为靶点。

PARPs与MASLD/MASH

PARP1过度激活会消耗细胞内NAD⁺库，导致线粒体功能紊乱和脂质堆积。动物模型中，PARP抑制剂Olaparib可恢复NAD⁺水平，增强脂肪酸氧化（FAO），逆转肝脂肪变性。机制上，PARP1通过PARylation抑制PPARα的转录活性，而PARP2敲除小鼠则显示SREBP-1表达上调，加重胆固醇沉积。在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中，PARP1表达与纤维化基因正相关，Olaparib治疗可减轻氧化应激和内质网（ER）应激。

PARPs与ALD

酒精代谢产物通过诱导活性氧（ROS）和DNA损伤激活PARP1，耗竭NAD⁺并抑制SIRT1活性，加剧肝细胞死亡和炎症。PARP抑制剂PJ34在酒精性肝炎（AH）模型中抑制Kupffer细胞活化，降低肝脂肪变性和凋亡。临床样本中PARP转录本升高，提示其作为治疗靶点的潜力。

PARPs与肝纤维化/肝硬化

在四氯化碳（CCl₄）或胆管结扎（BDL）诱导的纤维化模型中，PARP1敲除或抑制剂（如PJ34、5-AIQ）显著减少胶原沉积和炎症细胞浸润。PARP1通过调控HSC活化和ECM生成驱动纤维化进展，而肝硬化患者肝组织中PARP活性升高，表明其与疾病严重程度相关。

PARPs与HCC

PARP1在HCC中高表达且与不良预后相关，其激活促进肿瘤干细胞特性及索拉非尼耐药。PARP5通过稳定β-catenin加速肿瘤增殖，抑制剂XAV939可抑制Wnt通路。PARP6低表达与肿瘤分化差相关，其过载通过HDM2介导的XRCC6降解抑制HCC进展。联合治疗策略显示，PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）或放疗联用可增强抗肿瘤免疫及DNA损伤应答。

研究展望

未来需深入探索PARPs在非实质细胞（如Kupffer细胞、HSCs）中的作用，开发细胞特异性敲除模型及高选择性抑制剂。多组学技术与类器官模型将有助于揭示PARPs在肝脏微环境中的动态调控网络，为个体化治疗提供新思路。