综述：地中海饮食和间歇性禁食在调节遗传性癌症综合征炎症和临床生化标志物中的作用：一篇综述

《Current Nutrition Reports》：The Role of Mediterranean Diet and Intermittent Fasting in Modulating Inflammation and Clinical Biochemistry Markers in Hereditary Cancer Syndromes: A Review

　　本综述深入探讨了地中海饮食（MD）和间歇性禁食（IF）作为非药物干预策略，在调节遗传性癌症综合征（HCS）患者慢性炎症和关键生化标志物（如CRP、IL-6、胰岛素、IGF-1）方面的潜力。文章指出，MD和IF可能通过下调促炎因子、激活自噬、改善代谢等机制，延缓BRCA1/2等HCS携带者的癌症发生，为个性化癌症预防提供了新的研究方向。

　　

引言

癌症作为一种多因素慢性疾病，其发生受到遗传易感性和可改变生活方式因素的双重影响。2022年全球新发癌症病例约2000万例，死亡约970万例。其中，遗传性癌症综合征（HCS）约占癌症总发病率的10%，尽管目前诊断不足。HCS由胚系基因突变引起，与散发性癌症相比，癌症风险显著增加。遗传性乳腺癌（HBC）和遗传性卵巢癌（HOC）是女性中最常见的HCS，其中研究最深入的基因变异是BRCA1和BRCA2。携带BRCA1/2基因突变者，其一生中患乳腺癌的风险高达60-80%，患卵巢癌的风险为20-45%。尽管基因突变是主要驱动因素，但生活方式，特别是营养，被证明可以影响癌症发病的年龄和严重程度。

HCS：炎症是癌症风险的关键调节因子

在HCS患者中，慢性低度炎症和代谢失调常常并存，并共同影响癌症风险。慢性炎症被认为是肿瘤发生的基础。研究表明，在BRCA突变携带者中，肥胖、代谢异常以及随之而来的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）浓度升高，与更高的发病风险相关。不健康的生活习惯会放大炎症，与遗传易感性协同增加癌症风险。相反，生活方式干预，如热量限制、体重控制和锻炼，已被证明可以降低癌症发病率，包括在遗传易感个体中。因此，识别影响炎症和代谢的可改变风险因素，成为HCS患者遗传咨询、筛查和监测的重要补充策略。

肿瘤微环境（TME）在肿瘤发生发展中扮演关键角色，它由大量免疫介质（如T淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞）和炎症因子（如IL-6、TNF-α）构成。在某些情况下，慢性炎症构成了肿瘤形成的背景。

地中海饮食与癌症预防

地中海饮食（MD）模式以其富含具有抗癌活性的生物活性成分而闻名，例如多酚和多不饱和脂肪酸（PUFAs）。这些成分通过调节增殖信号、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和转移等多种机制，靶向癌症的特征。

MD因其规律摄入全谷物、水果和蔬菜等特点，与降低死亡风险和特定癌症风险相关，并能减轻炎症负荷。其抗炎和抗氧化特性有助于降低促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的水平，并导致C反应蛋白（CRP）和IGF-1的降低，而高水平的IGF-1会诱导促肿瘤代谢谱。特级初榨橄榄油等MD标志性食物中的羟基酪醇、橄榄苦苷等成分显示出预防活性。

研究表明，MD对多种癌症类型具有保护作用。例如，高MD依从性可使结直肠癌（CRC）风险降低高达45%，对绝经后乳腺癌（BrC）的风险降低可达75%。MD对前列腺癌（PC）、膀胱癌（BC）、宫颈癌（CC）、子宫内膜癌（EC）、肺癌（LC）等也显示出不同程度的保护效应。

间歇性禁食与癌症预防

间歇性禁食（IF）是一种交替进行禁食和进食的饮食模式，包括隔日禁食（ADF）、16:8限时进食（TRE）、5:2饮食等多种形式。

IF通过触发深刻的代谢变化来促进健康并预防癌症。在禁食期间，胰岛素水平下降，胰高血糖素升高，促进糖原分解和脂肪分解。这导致代谢转向，身体开始利用脂肪组织和酮体供能。酮体（如β-羟基丁酸）是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可能减缓肿瘤生长。

IF的关键抗癌机制包括：降低血糖、IGF-1和胰岛素水平，从而限制细胞增殖；激活自噬，清除受损细胞组件，维持基因组稳定；激活sirtuins等长寿蛋白；通过调节mTOR和AMPK通路，增加癌细胞氧化应激，提高化疗敏感性。临床前研究显示，IF能降低IL-6、CRP、TNF-α等炎症标志物。与持续热量限制相比，IF可能更具长期可持续性。

MD与IF的联合效应

尽管分别有大量研究支持MD和IF对代谢功能和癌症风险的益处，但探讨两者结合效果的研究相对较少。现有证据表明，MD和IF可能通过协同作用，更有效地管理HCS患者的炎症和IGF-1信号。

MD在进食期提供保护性营养素，其抗炎、抗氧化特性有助于降低系统性炎症负荷，改善肠道菌群稳态。而IF则通过禁食期激活自噬、降低IGF-1等机制，强化间歇性热量限制的效果。两者结合可能增强代谢韧性，改善免疫监视，从而潜在地预防或延迟易感个体的癌症发生。

一项关于ADF的临床试验显示，36小时禁食结合12小时自由进食可导致自发的每周热量限制约37%，并伴随体重减轻、腹部脂肪减少、胆固醇、LDL、甘油三酯以及sICAM-1等炎症生物标志物的下降。然而，目前尚无专门针对HCS携带者（如BRCA1/2突变人群）的MD与IF联合干预的临床试验，现有证据主要来自临床前研究和非HCS临床队列，因此外推到遗传易感人群需谨慎。

炎症生物标志物在遗传性癌症易感患者中的影响：MD和IF的作用

慢性炎症是癌症的一个关键特征，参与肿瘤的起始、促进和进展。在BRCA1/2、TP53或MLH1突变等HCS携带者中，炎症微环境同样可以助长致癌通路。HCS患者中常观察到循环炎症标志物（如CRP、IL-6、TNF-α）浓度升高，反映了遗传易感性与系统性炎症之间的协同关系。

营养干预为降低发病风险提供了一种有前景的策略。MD在临床试验中常与较低的CRP、IL-6水平和提高的胰岛素敏感性相关。IF则以另一种方式调节代谢和炎症参数，如降低胰岛素水平、激活脂联素分泌并有益地影响瘦素信号。在HCS个体中，这些饮食方式可以降低系统性炎症，并可能控制致癌通路及其激活物，包括IGF-1和促炎细胞因子。对这些生物标志物及其相应代谢标志物的纵向测量，可能揭示MD和IF干预在多大程度上有效降低了遗传易感个体的癌症风险，并为靶向预防干预提供指导。

结论

现有文献明确支持MD和IF在限制炎症以及可能降低BRCA1/2等HCS患者癌症风险方面的保护作用。考虑到目前的人类证据主要来自非HCS人群，需要进行多中心、精心设计的纵向试验来证实这些发现，并为在遗传性癌症预防中制定个性化营养建议奠定基础。未来的研究应优先在BRCA1/2携带者和其他HCS队列中开展以生物标志物为指导的干预试验，并按性别进行适当分层，同时严格监测饮食依从性。了解生活方式改变如何影响遗传风险，可能为癌症预防和治疗的整合方法带来新的靶点，同时也有助于澄清哪些假设仍是推测性的，哪些得到了强有力的临床证据支持。这最终将有助于提高高风险个体的生活质量和生存结局。