综述：噬菌体与群体感应：噬菌体疗法中需考量的发现

《European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases》：Phages and quorum sensing: findings to consider in phage therapy

　　本综述深入探讨了细菌群体感应（QS）系统与噬菌体感染之间复杂的相互作用，揭示了QS在调控细菌抗噬菌体防御机制（如生物被膜形成、CRISPR-Cas系统）中的核心作用，同时指出特定条件下QS亦可促进噬菌体感染。文章还展望了将QS干扰分子（如青霉酸、SsoPox-W263I）或工程化噬菌体（如携带T7aiiA的噬菌体）与噬菌体疗法联用，以对抗多重耐药菌的创新治疗策略，为应对抗生素耐药性挑战提供了新视角。

　　

噬菌体与群体感应之间存在着一种复杂而动态的相互作用，这种相互作用深刻影响着噬菌体疗法的效果。群体感应是细菌用于协调群体行为的细胞间通讯系统，其激活与否直接影响着细菌对噬菌体的易感性和防御能力。

基础知识

噬菌体是感染细菌的病毒，它们通过识别细菌表面的特定受体（如鞭毛、菌毛、外膜蛋白）来入侵宿主。细菌的群体感应系统作为一个全局调控器，能够调控这些受体蛋白的表达。例如，在高细胞密度（HCD）条件下，群体感应可能促进细菌运动性相关基因的表达，从而增加某些噬菌体受体的可用性；但同样在HCD条件下，群体感应也会驱动细菌分泌胞外基质形成生物被膜，这反而会物理性阻挡噬菌体接近其受体。

QS作为噬菌体防御调节器

群体感应在细菌抵御噬菌体感染中扮演着关键角色。当细菌感知到噬菌体入侵带来的压力时，会激活严谨反应，进而可能启动群体感应通路。

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  抑制噬菌体吸附：群体感应可以通过下调噬菌体受体表达来防止吸附。例如，大肠杆菌在存在外源酰基高丝氨酸内酯（AHL）时，通过SdiA调节因子减少LamB蛋白（λ噬菌体的受体）的表达。类似地，霍乱弧菌在高细胞密度下会减少其O1抗原的表达，而O1抗原是许多弧菌噬菌体的受体。
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  生物被膜屏障：生物被膜的形成严格依赖于群体感应。被膜基质能有效阻止噬菌体接触细菌表面受体。例如，铜绿假单胞菌的噬菌体BUCT640使用Psl胞外多糖作为受体，而Psl的成熟受群体感应调控，群体感应突变株对该噬菌体的敏感性显著增加。
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  激活内部防御系统：群体感应还能调控诸如CRISPR-Cas和基于环寡核苷酸的抗噬菌体信号系统（CBASS）等内部防御机制。在霍乱弧菌中，群体感应激活HapR调节因子，进而上调CBASS系统，增强抗噬菌体防御。研究表明，在高细胞密度下，群体感应能促进CRISPR-Cas免疫，增强间隔序列的获取，但这需要平衡其能量消耗与免疫效益。

QS作为噬菌体感染的促进者

尽管群体感应通常是防御武器，但在某些情况下它却可能“帮助”噬菌体。这主要与群体感应上调某些被噬菌体用作受体的基因表达有关。例如，在铜绿假单胞菌中，群体感应通过上调GalU蛋白（脂多糖合成所必需）来增加噬菌体吸附。LasR调节因子也被发现能促进T4菌毛（一种噬菌体受体）的合成。相反，使用群体感应抑制剂如Baicalein（一种黄酮类化合物）处理铜绿假单胞菌，会减少T4菌毛依赖的噬菌体感染，并增加CRISPR-Cas免疫力。因此，抑制群体感应可能会意外地降低噬菌体疗法的效力。

噬菌体中的类QS通讯系统

噬菌体自身也进化出了监测甚至利用细菌群体感应的能力。最著名的例子是噬菌体中的“仲裁系统”（Arbitrium system），它允许噬菌体根据近期感染的数量来决定进入裂解周期或溶原周期。此外，某些弧菌噬菌体编码VqmA_Phage同源物，它能检测宿主的群体感应信号DPO，并调控自身的生活周期。一些噬菌体还能主动干扰宿主群体感应，例如铜绿假单胞菌的DMS3前噬菌体编码Aqs1蛋白，可结合LasR调节因子，抑制群体感应及其相关的抗噬菌体机制；丝状噬菌体编码的PfsE蛋白能抑制假单胞菌喹诺酮信号（PQS）和菌毛合成。这些策略有助于噬菌体保护其溶原宿主免受其他噬菌体的超感染，并将宿主能量重新导向噬菌体复制。

phage系统。表示噬菌体如何编码VqmA并根据细菌细胞密度控制裂解和溶原周期之间的选择。绿色箭头表示激活和合成，红色线条表示抑制'>

群体动力学

在由不同菌株或物种组成的混合细菌群落中，群体感应与噬菌体感染的相互作用更为复杂。含有群体感应缺陷型或“作弊”菌株的混合种群可能通过菌种间的合作补偿防御机制的缺失，影响噬菌体抗性的出现。研究表明，针对混合群落中优势菌的噬菌体治疗可能有助于维持种群多样性，而其他物种的存在可能会阻断再感染。

噬菌体疗法与QS：启示与展望

一项病例报告显示，一名患有耐多药铜绿假单胞菌感染的患者在接受噬菌体鸡尾酒疗法后，菌株出现了包括群体感应相关基因（如PvdQ酰基酶）在内的突变，导致群体感应激活增强，可能增强了其调控的噬菌体防御机制，这凸显了理解这种相互作用对临床实践的重要性。

鉴于群体感应在细菌防御中的重要性，使用抗群体感应剂与噬菌体疗法联用已成为一个有前景的策略。例如，青霉酸可通过靶向LasR/RhlR抑制群体感应；乳酸酶SsoPox-W263I可降解AHL，降低毒力并减少噬菌体抗性突变体的出现；肉桂醛（CAD）可干扰AI-2，增加肺炎克雷伯菌临床菌株对噬菌体的敏感性。另一种创新方法是使用基因工程噬菌体，例如携带AiiA（一种降解AHL的酶）的噬菌体，或表达Aqs1、Qst等具有抗群体感应功能的噬菌体蛋白，以破坏细菌的群体感应和防御。

结论

群体感应与噬菌体感染之间存在着多层面的相互作用。它既是细菌抗噬菌体防御的关键调节器，又在特定情况下可能促进感染。噬菌体则能巧妙地监测和利用细菌的群体感应系统。尽管这种相互作用十分复杂，但通过使用群体感应干扰分子或工程化噬菌体来调节细菌群体感应，已被证明是增强噬菌体疗法效力、对抗多重耐药细菌的一种极具潜力的策略。未来，将抗群体感应剂、噬菌体和抗生素三联疗法结合，可能为控制细菌感染提供更强大的武器库。成功的关键在于根据所用噬菌体的特异性受体，精确选择并调整干预策略。