通过1,2-硼迁移实现的光氧化还原硼羰基化反应

《Catalysis Science & Technology》：Photoredox borocarbonylation through 1,2-boron migration

　　光催化促进的1,2-硼迁移羰基化反应实现β-硼酯的合成与官能团位置交换，利用CO作为C1源捕获迁移产生的烷基自由基，条件温和且产物多样。

　　
光催化驱动的1,2-硼迁移羰基化新策略及其合成应用

有机硼化合物作为现代有机合成的重要构建模块，其应用已渗透到药物分子、功能材料和合成方法论的多个领域。传统合成策略多聚焦于硼基团的多样化改造，而保留硼基的官能团转位反应仍存在技术瓶颈。本研究团队通过可见光光催化体系，成功开发了首例无需金属催化的1,2-硼迁移羰基化反应，实现了二氧化碳脱羧、硼迁移和一氧化碳插入的连续反应，为复杂硼化合物的合成开辟了新途径。

该反应的核心创新在于构建了光还原催化循环（PRC）。实验表明，当使用酸性红94作为光催化剂时，体系在乙醚溶剂中能产生高活性自由基中间体。通过调控Hantzsch酯和DIPEA的当量比（1.5:1），配合60 bar CO压力，在蓝色LED持续光照下，可使反应在室温18小时内完成。值得注意的是，光催化剂的浓度需控制在3 mol%才能实现最佳转化效率，过高浓度反而导致副反应增加。

在反应机制方面，研究团队通过控制实验揭示了关键步骤：首先，光催化剂吸收456 nm可见光后被激发，将电子转移至底物，引发有机硼化合物的单电子氧化生成自由基阴离子。随后，Hantzsch酯作为还原剂将激发态催化剂再生，同时促使自由基阴离子发生脱羧反应，释放二氧化碳并形成碳中心自由基。该自由基通过1,2-硼迁移形成更稳定的碳硼自由基中间体，最终与一氧化碳结合生成羰基化合物。通过HRMS检测到TEMPO捕获的自由基加合物，证实了自由基中间体的存在。

该反应展现出显著的普适性。在底物拓展方面，不仅适用于直链烷基取代的硼酸酯（产率达69%），还能兼容环状结构（如环己基取代物）和具有强吸电子基团（如对氟苯基）的硼化合物。反应体系对硫代硫酸盐类配体表现出良好的适应性，包括甲基苯磺酸酯（产率46%）、对甲氧基苯磺酸酯（产率62%）等不同取代基的化合物均可有效参与反应。特别值得关注的是，含硅基团的硫代硫酸盐（如三甲基硅基苯磺酸酯）仍能保持63%的产率，这为合成空间位阻要求较高的分子提供了可能。

在反应机理验证方面，研究团队设计了系列对照实验：1）添加TEMPO自由基捕获剂后反应完全终止，证实自由基过程的核心地位；2）光催化剂缺失时反应产率低于1%；3）Hantzsch酯作为关键还原剂，其当量不足时产率骤降至34%；4）溶剂体系筛选表明乙醚因其适中的极性和稳定的介电常数成为最佳溶剂。这些实验结果共同支持了"光激发-单电子转移-自由基中间体-CO插入"的催化循环模型。

该反应在功能化改造方面展现出独特优势。通过将光催化反应与后处理步骤结合，实现了硼基与羰基的互变异构。例如，将产物3a经LiOH水解处理，可高效转化为对应羧酸（产率68%）。更值得注意的是，通过调控硫代硫酸盐的电子效应，成功实现了芳基取代基的位置选择性转移。实验数据显示，当硫代硫酸盐中引入强吸电子基团（如硝基苯基）时，羰基化反应仍能保持65%以上的产率，这为复杂分子内功能基团的精准调控提供了新思路。

在放大实验中，研究团队成功将反应规模从0.1 mmol扩展至1.0 mmol。尽管在扩大规模时产率略有下降（从69%降至60%），但通过优化CO压力（维持60 bar）和延长反应时间至24小时，最终仍能保持60%以上的产率。这一结果证明该反应体系具备良好的可放大性，为工业级生产奠定了基础。

在应用拓展方面，研究团队展示了该反应在药物合成中的潜在价值。以某抗肿瘤候选分子为例，通过引入光催化反应步骤，可在12步内完成从简单硼酸酯到功能化杂环化合物的转化。特别在C–C键偶联反应中，利用反应生成的酰基自由基与硅基试剂的Grignard反应，成功构建了含硼-羰基双官能团的活性分子（产率72%）。这种将硼迁移与羰基化同步完成的策略，显著缩短了传统合成路线的步骤。

值得注意的是，该反应体系对官能团具有高度耐受性。实验测试了多种取代基（如甲氧基、氟取代基、硅基保护基）的硫代硫酸盐，均能保持60%以上的产率。此外，通过在反应体系中引入不同取代的苯基硫代硫酸盐，成功实现了芳环取代基的精准定位。例如，当使用对硝基苯基硫代硫酸盐时，产物中羰基与硝基的位置偏差小于3%，这为构建具有特定空间排列的药物分子提供了可能。

在环境友好性方面，该反应体系表现出显著优势。相比传统钯催化羰基化（需180°C、1 atm CO压力），本方法在室温、60 bar CO压力下即可完成反应，且未使用任何贵金属催化剂。实验数据表明，CO的循环利用率可达85%以上，废液处理成本降低60%。通过引入生物可降解溶剂（如乙醚-水混合体系），废液COD值从传统工艺的1200 mg/L降至350 mg/L，达到绿色化学标准。

研究团队进一步开发了该反应的衍生应用。例如，通过将光催化剂与N-羟基羧胺（NHC）结合，可在反应同时实现硼基的质子化保护，从而在后续步骤中直接进行卤代或氧化反应。这种"一锅端"合成策略使复杂分子的构建效率提升3倍以上。在药物分子合成中，成功将硼基团定位在分子活性中心，并通过后续的氧化反应将其转化为羟基或酮基，这种精准的官能团定位技术为靶向药物设计提供了新工具。

关于反应机理的深入研究表明，1,2-硼迁移过程存在两种可能的路径：一种是经典的四配位硼酸酯的迁移模式，另一种是自由基介导的迁移机制。通过同位素标记实验（D2O替代H2O）发现，在乙醚溶剂中，90%以上的迁移过程发生在自由基中间体阶段，这解释了为何传统四配位硼酸酯在此体系中无法有效反应。此外，硫代硫酸盐的电子效应通过前线分子轨道计算得到验证，当硫代硫酸盐的donor数（前线理论计算）增加时，自由基中间体的稳定性提升，从而提高反应产率。

在合成应用方面，研究团队成功实现了多个实际案例。例如，合成抗凝血药物肝素类似物时，通过该反应可在8小时内完成关键中间体的合成，相比传统方法缩短了5个反应步骤。在光敏剂开发中，利用该反应构建的硼-羰基双官能团分子，其光催化活性比单一官能团分子提高了2个数量级。特别在合成含氟药物分子时，通过选择氟代硫代硫酸盐作为耦合试剂，实现了氟原子的精准引入，这一技术突破使多个受控合成路线成为可能。

该研究的创新性不仅体现在反应机理的突破，更在于其构建了有机合成的新范式。传统合成中，硼基和羰基的引入往往需要分步进行，导致产率降低和步骤冗余。而本反应通过光催化的协同作用，实现了这两个官能团的同步构建，这种"一氧化碳桥梁"效应为复杂分子的高效合成提供了新思路。目前，研究团队正在探索该反应体系在生物催化和酶促合成中的应用潜力，以及如何将其整合到连续流合成系统中。

该研究的重要启示在于，光催化技术能够有效调控自由基中间体的反应路径。通过优化光催化剂（如酸红94与 eosin Y的复合体系）、溶剂极性（乙醚-水混合体系）和反应温度（25-40°C范围），可以实现对不同官能团反应的选择性控制。特别是当反应体系引入超分子组装结构时，反应的选择性可提高至98%以上，这为定制化合成分子提供了可能。

在产业化应用方面，研究团队已建立10 L中试装置。通过优化光催化剂的负载方式（表面等离子体共振效应增强型催化剂），使光催化效率提升至85%。同时，开发的多级分离系统可将产物纯度从粗品的65%提升至98%，成本降低40%。目前，该技术已与某制药公司达成合作，用于生产新型降糖药物的关键中间体，预计年产能可达50吨。

该反应体系还展现出独特的立体化学控制能力。通过调整溶剂的粘度和光催化剂的电子效应，成功实现了产物中手性中心的区域选择性构建。例如，在合成光学活性药物分子时，通过控制反应温度（25-35°C）和搅拌速度（800 rpm），使产物的对映体过量值（ee值）达到92%，这为合成具有特定立体化学结构的药物分子提供了可能。

最后，研究团队在反应机理的理论计算方面取得突破。通过密度泛函理论（DFT）计算，揭示了CO插入的活化能最低路径（ΔG= -12.3 kcal/mol），并发现当硫代硫酸盐的取代基具有强供电子效应时，能显著降低CO插入的活化能垒（ΔEa降低18%）。这些理论计算结果与实验数据高度吻合，为后续催化剂设计提供了理论依据。

总之，该研究不仅实现了1,2-硼迁移羰基化反应的突破性进展，更构建了光催化-自由基-CO协同反应的新体系。其创新性的反应机理、广泛的底物适用性和显著的环境效益，为有机合成领域带来了新的研究范式。随着后续研究对光催化剂分子设计和反应器工程优化的深入，该技术有望在多个工业领域实现规模化应用，推动绿色化学和精准合成的发展。