《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Development of oleic acid-containing PLGA microspheres of granisetron with high drug loading efficiency and low initial burst release
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长效注射剂PLGA微球通过OA复合物协同pH调节实现高效包封和缓释释放
夏琳|帅丁|易阳|于黄|向丁|彭阳|紫怡阳
江南大学生命科学与健康工程学院，中国无锡市蠡湖路1800号，214122
摘要：
聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）微球是最成功的长效注射制剂之一，可以实现数天甚至数月的药物释放。本研究利用乳化溶剂蒸发法制备了载有格拉尼司琼（Granisetron）的PLGA微球（Gran-MS），以提高药物包封效率（EE）并减少初始突发释放（BR）。通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、差示扫描量热法（DSC）和扩散研究验证了Gran与油酸（OA）之间的分子相互作用，而扫描电子显微镜（SEM）则揭示了微球表面形态的改善。通过将外相pH值优化至9.0并加入Gran-OA复合物，Gran-MS的EE值提高了80%以上。体外/体内实验表明，该制剂具有持续的药物释放效果且突发释放现象减少。与Sustol?相比，Gran-MS在皮下注射后的血浆浓度更稳定，证明了pH值调整和添加OA对优化PLGA微球控释效果的有效性。
引言
化疗引起的恶心和呕吐（CINV）是与化疗方案相关的常见不良反应[1]。CINV在临床上分为两种亚型：急性CINV（化疗后24小时内发生）和延迟性CINV（化疗后24-120小时出现）。值得注意的是，延迟性CINV的发病率明显高于急性CINV[2]。这种情况严重影响了患者的生活质量，并可能干扰治疗依从性。作为强效且高度选择性的5-HT3受体拮抗剂[3]，[4]，[5]，格拉尼司琼已成为治疗CINV的标准药物[6]。尽管对急性CINV有效，但其对延迟性CINV的保护作用不佳[7]。传统的制剂（如口服片剂、注射剂）的持续活性有限，特别是在预防延迟性CINV方面，因此给患者带来了复杂的用药计划。因此，开发一种长效注射剂型的格拉尼司琼对于提高延迟性CINV的预防效果具有重要意义。
本研究旨在利用PLGA基递送系统的成熟缓释技术[8]，[9]，设计一种载有格拉尼司琼的PLGA微球。将Gran与PLGA微球结合使用，有望实现持续的药理活性。通过在整个治疗周期内维持稳定的血浆浓度，这种方法满足了有效管理延迟性CINV的关键要求。尽管微球技术取得了显著进展，但在聚合物基质中实现最佳药物包封仍是一个关键技术挑战，这限制了开发高药物负载效率（LE）和低初始突发释放的制剂。
为了解决药物包封问题，本研究采用了PLGA作为缓释基质，并使用了乳化溶剂蒸发法这一成熟的微球制备技术[11]。PLGA的降解动力学和侵蚀行为受其分子量（Mw）、末端基团化学性质以及乳酸与羟基乙酸比例的影响[12]。PLGA中的酯键水解对pH值敏感，酸性和碱性条件都会加速其降解。值得注意的是，微球内部的微环境pH值变化，特别是由碱性药物引起的变化，会催化聚合物降解[13]。这些观察结果强调了在制剂设计过程中评估药物-聚合物相互作用的重要性[14]。
鉴于皮下注射体积（1-2 mL）的临床限制，对于高剂量治疗而言，实现高LE至关重要[15]。为此，采用了外部相碱化等策略。此外，增加外部相的渗透压已被证明可以提高EE值、减少突发释放并改善缓释曲线[16]。虽然初步研究表明碱化可以改善LE和EE，但最佳结果需要进一步的研究。具体来说，我们探讨了药物复合物化改变化合物物理化学性质的潜力。例如，氨氯地平游离碱与油酸（OA）和月桂酸等有机酸形成的复合物降低了其水溶性，负相互作用能表明了它们之间的有利分子相互作用[17]。
本研究探讨了OA与Gran形成复合物以提升微球性能的潜力（图1）。具体而言，将OA和Gran共同溶解在油相中以生成Gran-OA复合物，并系统评估了其对Gran-MS的LE、EE和表面形态的影响。此外，还表征了优化制剂的体外药物释放行为。为了进一步评估临床相关性，将含OA和不含OA的微球在鼠模型中的体内药代动力学曲线与市售格拉尼司琼缓释注射剂（Sustol?）进行了比较。这种综合方法旨在评估OA复合物化是否能改善制剂性能并提升延迟性CINV的治疗效果。
材料
格拉尼司琼（Gran）购自中国成都的中药股份公司（Sinopharm Chuankang Pharmaceutical Co., Ltd.），聚乙烯醇（PVA，GOHSENOL? EG-40P）购自三菱化学公司（Mitsubishi Chemical Corporation），油酸（OA）购自上海Titan Scientific有限公司，乙腈（色谱级）购自中国上海的中药试剂有限公司（Sinopharm Chemical Reagent CO., Ltd.），Sustol?购自Heron Therapeutics公司。PLGA（RESOMER? RG 502H, RESOMER? RG 503H，末端含有游离羧酸）
外相pH值对Gran-MS性能的影响
本研究采用油包水（O/W）乳化溶剂蒸发法制备载有格拉尼司琼的PLGA微球（Gran-MS）。该过程涉及有机溶剂的去除，在蒸发前油相和水相会共存一段时间。在此固化过程中，格拉尼司琼可能会迁移到微球表面或进入外部水相，从而导致包封效率（EE）下降
结论
Gran与OA形成复合物显著改变了格拉尼司琼的物理化学性质，从而积极影响了Gran-MS的性能。通过O/W乳化法，这些Gran-OA复合物成功被包封在PLGA中，形成了具有更高EE的微球。通过策略性调整外相pH值，当加入OA形成Gran-OA复合物时，EE值提高了80%以上。
CRediT作者贡献声明
帅丁：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，验证，方法学，数据分析，概念构思。夏琳：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，验证，方法学，数据分析，概念构思。紫怡阳：撰写 – 审稿与编辑，监督，项目管理，方法学，资金获取，概念构思。易阳：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，验证，方法学，数据分析
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了中央高校基本科研业务费（JUSRP123044）和中国博士后科学基金会（2023M731342）的资助。
