《Journal of Multivariate Analysis》：Novel Multifunctional Fluorinated Aryl-Substituted Pyrazoline-Linked Ethers: Efficient Synthesis, Characterization, Biological Evaluation, Fluorescence Behavior and Computational Insights
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新型氟化芳基取代吡唑啉醚类化合物的合成及其生物活性与分子机制研究。采用一锅合成法成功制备3a-3f化合物，表征显示其荧光发射峰位于438-455 nm，且通过分子对接验证了对1bag、1ea1和2×08受体的结合活性。体外实验表明化合物具有广谱抗菌和抗氧化作用，但高分子量（>500）和log P>5的化合物存在口服吸收障碍。研究揭示了取代基对荧光特性及生物活性的影响规律，为开发新型药物分子提供理论依据。
Fatma Najat Ahmed | Farouq Emam Hawaiz
伊拉克库尔德斯坦地区埃尔比勒市萨拉赫丁大学教育学院化学系
摘要
由于具有生物和药理活性，芳基取代的吡唑啉结构在过去有着广泛的应用。在本研究中，通过将取代的苯醛和官能化的乙酰苯与苯肼进行一锅反应，合成了新的吡唑啉连接醚类衍生物（3a-3f），获得了满意的产率。这些化合物的溶液在438–455纳米波长范围内表现出荧光发射（Φf = 0.181 - 0.357）。对新合成的化合物对抗两种细菌和一种真菌的抗菌活性进行了测定，以阿米卡星和氟康唑作为参考物质。所有化合物均通过DPPH自由基清除法进行了抗氧化活性筛选。通过分子对接技术研究了这些化合物与1bag、1ea1和2×08受体的结合亲和力，以确定结合能和相互作用。吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）实验表明，除了分子量较高的化合物（3a-3f）外，其结构稳定且具有良好特性；而3d、3e和3f的分配系数对数大于5，根据Lipinski五规则，表明其口服吸收或渗透性较差。总之，本研究专注于合成新型氟化芳基取代吡唑啉醚类，以探讨大体积取代基团对吡唑啉光致发光性质和生物活性的影响，并阐明类似药物的分子结构-活性关系。
引言
吡唑啉（二氢吡唑）是一种含有两个相邻氮原子和连接在环上第4和第5个碳原子之间的双键的五元杂环化合物。多种取代的吡唑啉含有各种官能团，在许多重要的生物活性中发挥作用。它们是一类非常有前景的杂环化合物，在药物发现中表现出多种显著效果，如抗菌、抗癌、抗氧化、抗炎和抗病毒作用，并应用于制药工业以及聚合物和颜料生产[1,2]（图1）。已经开发了多种合成策略来制备取代的吡唑啉。最常用的方法是“一锅法”合成，这种方法因其操作简便、反应时间短且无需分离中间产物而受到特别关注。Traven和Ivanov在2008年使用“一锅法”合成了1,3,5-三芳基-2-吡唑啉[3]，该方法涉及苯醛、乙酰苯和苯肼在NaOH碱存在下的反应[3]。使用市售且廉价的起始材料，该机制已被充分证实[4,5]。在环化过程中，特定的电子供体（EDG）或电子 withdrawing基团（EWG）对杂环的电子环境起着关键作用，从而改变反应路径[6],[7]。此外，C=N–N键的位置和芳香环上的取代基分布会改变电子离域路径，可能提高分子稳定性、受体结合亲和力和整体生物活性[8,9]。
吡唑啉表现出多种光致发光特性；其荧光强度受所用溶剂的极性影响[2]。1976年合成了含有两个、三个或四个苯基的磺化2-吡唑啉，并作为羊毛的荧光增白剂进行了评估，量子产率在0.3–0.44之间[10]。
研究表明，将电子供体基团（如苯氧基和甲氧基）引入吡唑啉环可以增强其与TYR蛋白活性部位的相互作用[6]。吡唑啉化合物中的电子 withdrawing基团（X = Cl、Br和NO2）在增强对测试微生物的活性方面起着关键作用[11]。
用苯环或官能化苯基进行取代可以进一步精细调节这些电子效应。为了评估抗氧化活性，DPPH•自由基清除等测定方法可以有效探测吡唑啉衍生物的电子供体能力，这通常与取代基引起的共轭和氧化还原行为变化相关[12]。
基于以上考虑，我们设计并合成了一些新的芳基取代吡唑啉连接醚类，以探索大体积取代基团对其光致发光性质和生物活性的影响，并阐明类似药物的分子结构-活性关系。
化学部分
本研究旨在合成具有生理作用的新型氟化芳基取代吡唑啉醚类。合成过程包括两个主要步骤：首先将苯醛和乙酰苯转化为苯氧基结构；其次，在乙醇和氢氧化钠的存在下，用苯肼处理这两种苯氧基化合物，生成所需的新型氟化芳基取代吡唑啉衍生物（3a-3f）。
结论
本研究通过“一锅法”成功合成了一系列新型氟化芳基取代吡唑啉醚类，产率高达85%，并利用多种光谱技术对其进行了表征。为了评估其光致发光性质，我们进行了光谱分析，包括吸收光谱和发射光谱。结果表明，所有化合物均表现出强烈的光致发光现象，其中3e化合物的发光强度最低。这些化合物的抗菌活性也得到了验证。
作者贡献
Fatma Najat：合成、方法学、软件应用、数据验证、形式分析及原始草稿撰写。Farouq E. Hawaiz：指导、审阅和编辑。
CRediT作者贡献声明
Fatma Najat Ahmed：原始草稿撰写、软件应用、方法学研究、形式分析。Farouq Emam Hawaiz：审阅与编辑、指导。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢萨拉赫丁大学埃尔比勒分校化学系的支持。
