综述：子痫前期的预测性生物标志物和风险因素：全面综述

《Journal of Reproductive Immunology》：Predictive Biomarkers and Risk Factors for Pre-eclampsia: A Comprehensive Review

　　本文综述了外泌miRNA作为预-eclampsia早期诊断生物标志物的潜力，探讨其通过AKT/HIF1α/VEGF通路影响内皮细胞迁移和血管生成的机制，并提出整合多组学数据与机器学习模型以提高预测准确性的未来方向。

　　

Xincong Xu|Changqing Cui|Qian Ma|Xiaotong Sun|Tao Qu

甘肃中医药大学，中国甘肃省兰州市，730000

摘要

子痫前期（PE）是全球孕产妇和胎儿死亡的主要原因之一，其特征是妊娠期间出现高血压和多器官功能障碍。尽管进行了大量研究，但对PE发病机制的全面理解仍然难以捉摸。本文探讨了外显子组（exomiRs）作为PE早期诊断标志物的潜力，研究了它们在PE发展相关分子机制中的作用，特别是对AKT/HIF1α/VEGF通路、内皮细胞迁移和血管生成的影响。通过对现有文献的全面回顾，重点分析了外显子组在调节滋养层功能、间充质干细胞活性、胎盘血管生成和一氧化氮生成等细胞过程中的作用。这些研究表明，目前对外显子组在PE中的作用了解仍然不足，同时认为它们可以作为PE诊断、预后和治疗的非侵入性生物标志物。基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表观基因组学的多组学数据可以相互补充，从而改进预测模型和早期检测方法。因此，两个重要的生物标志物sFlt-1和PlGF可以将更多外显子组纳入研究范围。作为非侵入性生物标志物，外显子组在PE的早期诊断和风险评估方面具有潜力，未来的研究可以将多组学数据与机器学习模型结合，以提高诊断准确性。

引言

子痫前期是一种妊娠特异性的高血压疾病，其特征是蛋白尿，并伴有母体器官功能障碍的迹象，如肾功能不全、肝脏受累、神经系统症状或血液学异常，即使在没有蛋白尿的情况下也是如此（Chappell等人，2021年；Croke，2019年）。该病通常在妊娠晚期第二或第三孕期出现，可持续从妊娠中期到产后六周，尽管极少数情况下可能在妊娠20周之前发生（Bazzano等人，2023年）。由于子痫前期与严重的孕产妇和胎儿并发症相关，包括子痫、HELLP综合征（溶血、肝酶水平升高和血小板计数降低）、慢性心血管问题、死产、早产以及胎儿宫内生长受限（Dimitriadis等人，2023a；Dimitriadis等人，2023b），因此它是产科领域的一个重要问题。全球约有2-8%的妊娠受到影响，在资源匮乏的国家这一比例高达16.7%，而在发达国家则为2-5%（Wiafe，2022年）。这种差异反映了某些人群的社会经济因素、医疗设施和遗传倾向。世界卫生组织估计，子痫前期及相关妊娠期高血压疾病每年导致70,000名母亲和500,000名婴儿死亡（Geelvink，2023年；Cathrine Staff等人，2024年）。

子痫前期的病理生理机制复杂且多因素，涉及胎盘异常形成、免疫适应不良、内皮功能障碍和遗传影响（Jena等人，2020年）。妊娠早期，滋养层细胞侵入母体螺旋动脉，将其转化为低阻力、高容量的血管，为发育中的胎儿和胎盘提供足够的氧气（Moffett和Shreeve，2023年）。在子痫前期，这一过程受到干扰，导致胎盘缺氧和灌注不足（Gusella等人，2024年）。随着胎盘缺血的进展，会释放抗血管生成因子，如可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）和可溶性内皮素，从而抑制血管生成并损伤内皮细胞（Margioula-Siarkou等人，2022年；Karumanchi等人，2022年）。临床上，子痫前期的诊断标志物是高血压（妊娠20周后血压>140/90 mmHg）和蛋白尿（24小时内超过300 mg）。然而，它还可能表现出严重头痛、视力障碍、上腹部疼痛和水肿等症状。病情可能进展为子痫或HELLP综合征，这两种情况都与高孕产妇和胎儿发病率及死亡率相关（PRIYA，2020年）。

尽管产科护理取得了进展，但在子痫前期的预测和管理方面仍存在挑战（Vijayan等人，2022年）。目前的筛查工具主要基于孕产妇病史、血压测量和蛋白尿，但这些方法的敏感性和特异性较差（Oladipo和Jayade，2024年）。大多数传统方法未能在临床症状出现之前识别出高风险妇女，从而限制了有效干预的机会（Shaw等人，2006年）。最近的研究致力于在临床症状出现之前识别具有预测能力的生物标志物（Giannakou，2021年；MacDonald等人，2022年）。像胎盘生长因子（PlGF）和sFlt-1这样的生物标志物，以及血管生成因子，在早期检测方面显示出前景（Creswell等人，2023年）。然而，它们的临床应用仍然有限，因为不同人群之间的预测准确性存在差异，且缺乏标准化的临床应用阈值。此外，还需要更好地了解风险因素，如高龄产妇、肥胖、慢性高血压和既往妊娠期子痫前期的历史，以制定针对性的预防策略（Elawad等人，2024年）。遗传和环境因素（如饮食和生活方式）起着重要作用，这突显了开发通用预测模型的必要性（Holzapfel等人，2022年）。

本综述的主要目的是总结已确定的和新兴的子痫前期生物标志物，评估其预测价值和临床实用性，识别并分析相关风险因素，并提出结合生物标志物和风险因素的集成模型，以实现更有效的子痫前期预测和管理。

部分摘录

搜索策略

本综述从同行评审期刊和知名数据库（如PubMed、Google Scholar、Scopus）中收集了已发表的文章数据（见表1）。数据搜索旨在回顾与子痫前期相关的预测生物标志物和风险因素。本研究收集了过去七年（2018-2024年）的75篇文献，以获取关于子痫前期预测生物标志物和风险因素的最新信息。选择的研究关键词包括：

总结已确定的和新兴的子痫前期生物标志物

多项关于子痫前期的研究指出了许多有用的生物标志物。Aminuddin等人（2022年）和HGNC（2024年）提到了两个重要的标志物：PlGF和sFlt-1。sFlt-1蛋白可与VEGF结合，如果sFlt-1的活性高于VEGF，则认为可能发生子痫前期（Oladipo和Jayade，2024年）。下表3总结了评估sFlt-1和PlGF及其比值作为生物标志物的关键研究。

结论

本文讨论了子痫前期生物标志物和风险因素的复杂性。现有生物标志物如sFlt-1、PlGF、外显子组（exomiRs）和其他新的血液生物标志物有助于理解子痫前期的发展。通过多组学分析将这些标志物与传统风险因素结合，可以建立有效的预测模型和检测方法。这些生物标志物将有助于分析疾病、诊断疾病，并通过管理子痫前期来控制病情。

资金详情

本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织的任何特定资助。

作者贡献声明

Changqing Cui：撰写——综述与编辑、方法学、数据整理。Qian Ma：撰写——初稿、数据可视化、验证、监督、研究。Xiaotong Sun：监督、资源管理、方法学、概念构思。Xincong Xu：数据可视化、方法学、研究。Tao Qu：数据可视化、资源管理、项目协调、研究。

利益冲突声明

作者声明没有需要披露的利益冲突。

致谢

无

披露声明

作者声明没有需要披露的利益冲突。