角膜直接暴露于外部环境中，容易受到感染和损伤[1]。角膜伤口的愈合对于保持角膜透明度和保护眼内组织至关重要[2],[3]。目前，眼科治疗角膜损伤最常用的方法是使用眼药水[4]。然而，由于眼睛的高敏感性、泪液分泌、眨眼、排液以及用药过程中的系统吸收，大约95%的药物会流失，严重影响了治疗效果[5],[6]。这导致患者需要频繁且大量使用眼药水，从而产生副作用并降低患者的依从性[7]。
为了克服传统眼药水的这些局限性，像黄芩素这样的天然化合物成为治疗角膜损伤的有希望的候选药物——这与利用植物来源分子进行靶向生物医学应用的广泛趋势一致[8],[9]。黄芩素是从黄芩中提取的一种黄酮类化合物[10],[11]，因其强大的抗炎、抗氧化和抗菌特性而受到广泛研究，使其成为治疗角膜损伤的有希望的候选药物[12],[13],[14]。Luo等人[15]通过多巴胺-己二胺（PDA-HD）涂层将黄芩素共价固定在隐形眼镜上作为过渡层，动物实验验证了隐形眼镜能够调节炎症和氧化微环境，并促进角膜上皮损伤的修复。Wang等人[16]发现黄芩素能够抑制PERK/TXNIP/NLRP3通路，并改善糖尿病干眼模型小鼠的角膜炎症。然而，黄芩素的临床应用受到其有限的膜渗透性和眼部滞留性的限制[17]。
基于纳米颗粒的药物递送系统作为一种有前景的策略，通过提高药物溶解度、延长药物在眼部的停留时间以及实现持续释放来改善眼部药物的生物利用度[18],[19],[20],[21]。越来越多的证据支持纳米颗粒载体在优化天然化合物递送方面的作用：例如，使用 Anchusa officinalis提取物合成的银纳米颗粒表现出增强的抗菌和细胞毒性特异性[22]，而从秋葵叶中制备的活性炭支持的磁性纳米复合材料（MNPs-OLAC）被设计为莫林水合物的靶向载体，提高了其溶解度和组织靶向性[23]。这些例子表明，纳米技术可以通过解决天然化合物的递送限制来释放其治疗潜力。在各种聚合物载体中，壳聚糖作为一种天然来源的阳离子多糖，因其优异的黏膜粘附性、生物降解性和能够暂时打开上皮细胞紧密连接的能力而受到特别关注，从而增强了药物的渗透性[24],[25],[26],[27]。Chavan等人[28]开发了一种用于环丙沙星的壳聚糖-葡聚糖系统，实现了24小时的pH响应性释放。Gu等人[29]设计了三甲基化壳聚糖包覆的脂质体，用于视网膜保护，显示出减少H?O?引起的细胞损伤。壳聚糖纳米颗粒作为眼部递送载体显示出潜力，既能保护封装的药物，又能根据眼部环境控制释放行为[30],[31],[32],[33]。
尽管壳聚糖及其衍生物（例如硫醇化壳聚糖，由于与黏膜蛋白形成二硫键而表现出增强的上皮渗透性和更长的眼部停留时间[25],[31]）具有已证实的潜力，但在将其用于黄芩素递送方面仍存在关键的研究空白。据我们所知，关于基于壳聚糖的黄芩素载体的研究较少，且没有研究探讨过硫醇化壳聚糖的这一用途。
现有的关于载有黄芩素的壳聚糖纳米颗粒的研究通常采用单因素优化或单一统计设计，缓释持续时间有限，且很少验证与人角膜上皮细胞的生物相容性。基于这一空白，本研究专注于开发和优化载有黄芩素的壳聚糖纳米颗粒（BC-NPs），作为一种新型眼部递送系统，以解决黄芩素的物理化学限制和传统眼药水疗法的不足。通过采用两阶段统计方法——Plackett–Burman设计（PBD）筛选关键因素，以及Box–Behnken设计（BBD）进行优化，我们系统研究了关键配方参数，以提高封装效率并实现最佳的纳米颗粒特性。进一步评估了这些工程化的BC-NPs的缓释曲线、药物负载能力和与人角膜上皮细胞的生物相容性。本研究开发的BC-NPs具有≥40%的封装效率和48小时的缓释效果，表明BC-NPs作为一种有效且患者友好的平台，具有持续递送黄芩素的潜力，为治疗角膜损伤提供了有前景的替代方案。
