血浆纤维蛋白原的动态变化揭示了其在多发性硬化（MS）发病机制中的肝脏启动作用

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Dynamics of plasma fibrinogen unveils hepatic initiating role in MS pathogenesis

　　肝-脑轴在MS早期神经炎症中的作用：MS患者急性发作时血浆纤维蛋白原降低，肝功能指标异常，EAE模型显示肝源性纤维蛋白原链在疾病前高峰期，过表达肝特异性纤维蛋白原诱导中性粒细胞浸润并促进CNS沉积。

　　

林佳吉|韩欣妍|赵传平|白雅楠|何伟泰|刘晓丽|赵大迪|李洪增|郭俊

中国西安第四军医大学唐都医院神经内科

摘要

背景

纤维蛋白原在中枢神经系统（CNS）中的沉积是多发性硬化症（MS）的标志性特征，但其在外周的动态变化及其在肝脏中的产生机制仍不清楚。

方法

我们对100名MS患者进行了回顾性分析，并结合实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠的纵向蛋白质组学和转录组学数据进行了研究，这些数据通过流式细胞术、Western blotting以及AAV8介导的肝脏特异性纤维蛋白原过表达进行了验证。

结果

MS患者在疾病复发期间血浆纤维蛋白原水平降低（2.43 ± 0.61 vs 2.79 ± 0.60 g/L，P < 0.001），同时肝脏指标也发生了改变。在EAE中，纤维蛋白原链和补体-凝血级联反应在疾病发作前达到峰值，但在疾病高峰期下降，这与肝脏转录活动衰竭相吻合。跨组织分析表明，肝脏活动是血浆蛋白质组重塑的主要驱动因素（VIP = 1.32），同时肝脏中的CD45?Ly6G?CD11b?中性粒细胞数量增加。肝脏特异性纤维蛋白原过表达会诱导肝内中性粒细胞聚集并促进CNS中的纤维蛋白原沉积。

结论

肝脏中的纤维蛋白原合成先于CNS中的沉积，揭示了早期神经炎症过程中的肝-CNS轴的作用。

引言

纤维蛋白原是一种340 kDa的血浆糖蛋白，主要在肝脏中合成，与多发性硬化症（MS）中的中枢神经系统（CNS）脱髓鞘密切相关（Alruwaili等人，2023年）。大量研究表明，在MS和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的活跃脱髓鞘病灶中存在大量纤维蛋白沉积，这通常归因于血脑屏障（BBB）的破坏（Alruwaili等人，2023年）。Ryu等人的开创性研究表明，CNS中异常的纤维蛋白积聚会直接引发髓鞘抗原特异性T细胞浸润、炎症性脱髓鞘、树突/脊髓损伤，并招募/激活抗原呈递细胞（Ryu等人，2015年；Ryu等人，2018年；Willis等人，2019年）。在EAE模型中，消除或阻断纤维蛋白原可以显著减轻所有免疫介导的神经病理学后果（Ryu等人，2018年），这突显了纤维蛋白原作为治疗靶点的重要性。

CNS中的纤维蛋白原沉积已被确定为MS和EAE中神经炎症和脱髓鞘的关键因素。然而，其外周来源的贡献仍不明确。一方面，临床研究显示外周纤维蛋白原水平存在差异：例如，2011年的一项针对40名MS患者的研究显示其血浆纤维蛋白原水平略低于非炎症性神经系统对照组（Ehling等人，2011年），而另一项针对58名MS患者的研究则发现其中17人的血浆纤维蛋白原水平升高（Miranda Acuna等人，2017年）。现有研究表明，MS期间血浆纤维蛋白原的动态变化与其在早期病灶形成中的关键作用密切相关，这表现为纤维蛋白原的泄漏——这是病灶发展的最早事件之一，发生在MRI可检测到的钆增强之前，并直接与炎症细胞浸润同时发生（Lee等人，2018年）。因此，了解血浆纤维蛋白原的关键时间动态对于阐明其作为连接外周免疫与CNS损伤的关键桥梁的作用至关重要。另一方面，更为复杂的问题是肝脏的作用。作为纤维蛋白原的主要合成部位，肝脏在MS中的作用在临床讨论中常常被忽视。回顾性临床研究表明，MS患者中合并自身免疫性肝病的发生率较低（Villani等人，2023年），并且大多数研究显示该人群中异常肝酶水平的发生率很低（Villani等人，2023年）。然而，早在1956年，Persson就提出了MS中纤维蛋白原异常与肝功能之间的联系（Persson，1956年）。这种矛盾可能阻碍了对纤维蛋白原失衡背后肝脏相关变化（尤其是肝脏免疫调节异常）的探究。

我们假设MS/EAE的发病机制可能涉及一系列肝脏异常，而肝脏来源的纤维蛋白原水平变化是这一过程中肝-脑轴的关键表现。为验证这一假设，我们计划：（1）通过结合回顾性临床数据分析和EAE小鼠血液样本的纵向质谱分析，阐明MS/EAE进展过程中血浆纤维蛋白原的动态变化；（2）研究肝脏中的相关转录变化，寻找免疫失调的证据，从而探索MS/EAE中肝-脑相互作用的关键线索。

研究设计

回顾性研究设计

数据来自第四军医大学唐都医院神经内科（2014-2025年），包括100名根据2017年McDonald标准诊断为MS的患者。本研究的主要目的是探讨MS患者发病后血浆纤维蛋白原水平的动态变化。鉴于纤维蛋白原在凝血级联反应和肝脏合成中的重要作用，所有相关分析均基于此进行

MS急性发作后血浆纤维蛋白原水平下降，同时凝血和肝脏功能指标发生变化

我们回顾性分析了100名在急性发作后一个月内住院的MS患者（男性：女性 = 32:68，年龄 = 34.00 ± 12.16岁，EDSS评分 = 2.60 ± 2.01）和100名年龄和性别匹配的健康对照组（HCs）的血浆数据。与HCs相比，MS组在凝血和肝脏功能血浆生物标志物方面表现出显著变化——包括纤维蛋白原水平降低（2.43 ± 0.61 g/L vs 2.79 ± 0.60 g/L，P_FDR < 0.001），凝血酶原时间缩短（10.99 ± 0.75秒 vs 11.31 ± 0.99秒

讨论

通过结合临床队列和实验模型，本研究阐明了MS/EAE发病过程中血浆纤维蛋白原的动态变化，这些变化明显早于症状的出现。我们的发现表明：（1）血浆纤维蛋白原的波动是肝脏功能异常的关键生物标志物，反映了从肝脏过度激活到功能衰竭的转变；（2）这一过程不仅涉及肝内的大量中性粒细胞扩增和激活

作者贡献

J.J.L.：概念构思、方法学设计、数据分析、数据整理、初稿撰写、审稿和编辑。X.Y.H.：数据分析、数据整理、可视化处理、初稿撰写、审稿和编辑。C.P.Z.：数据分析、方法学设计、验证、数据整理、审稿和编辑。Y.N.B.、W.T.H.、X.L.L.、D.D.Z.和H.Z.L.：数据分析、实验设计、动物实验、分子检测。J.G.：概念构思、项目监督

发现

本研究得到了中国国家自然科学基金（编号82571536和82401478）、第四军医大学交叉整合专项项目（编号2024JC029）以及陕西高校青年创新团队（编号2023-997-71）的支持。

未引用的参考文献

Pineda-Torra等人，2021年；Li等人，2022年

作者贡献声明

林佳吉：审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学设计、资金争取、数据分析。 韩欣妍：项目监督、软件使用、数据分析、概念构思。 赵传平：验证、资金争取、数据分析。 白雅楠：项目监督、软件使用、资金争取。 何伟泰：初稿撰写、项目管理、方法学设计。 刘晓丽：初稿撰写、方法学设计

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。