POU6F1通过激活MAOB来阻断ERK1/2通路，从而抑制宫颈癌的进展

《Tissue and Cell》：POU6F1 inhibits cervical cancer progression by activating MAOB to block the ERK1/2 pathway

　　POU6F1通过激活MAOB抑制ERK1/2信号通路，从而减缓宫颈癌进展，为靶向治疗提供新思路。

　　

陈淑英|郑晨阳

浙江省宁波市宁波大学妇女儿童医院外科，315000

摘要

背景

宫颈癌（CC）是女性中第四大常见恶性肿瘤。本研究探讨了POU6F1通过MAOB介导宫颈癌进展的机制。

方法

在宫颈癌组织和细胞系中检测MAOB的表达。利用CCK-8、EdU、菌落形成实验、伤口愈合实验和Transwell实验观察MAOB过表达对细胞增殖、迁移和侵袭的影响。通过Western blot检测ERK1/2的磷酸化程度。用基于OE-MAOB的ERK1/2磷酸化激活剂处理宫颈癌细胞系，以验证其对细胞生长的影响。预测与MAOB启动子结合的转录因子。检测细胞中的POU6F1表达。进行OE-POU6F1的基因干扰实验，并通过双荧光素酶实验和ChIP实验确认POU6F1与MAOB之间的转录关系。基于OE-POU6F1，敲低MAOB以验证POU6F1在体外和体内通过MAOB影响宫颈癌的发展。

结果

与邻近组织相比，宫颈癌组织中的MAOB表达下调；与人类宫颈上皮细胞相比，癌细胞系中的MAOB表达也下调。MAOB过表达抑制了宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并抑制了ERK1/2的磷酸化。用ERK1/2磷酸化激活剂处理后，MAOB过表达对细胞生长的抑制作用减弱。POU6F1在宫颈癌细胞中的表达较低，且POU6F1在转录水平上激活了MAOB。联合敲低MAOB可逆转单独过表达POU6F1时观察到的细胞行为抑制和肿瘤生长。

结论

POU6F1通过激活MAOB的转录并抑制ERK1/2信号通路来抑制宫颈癌的进展。

引言

宫颈癌（CC）是全球女性中第四大常见恶性肿瘤，给全球健康带来了巨大负担（Xu等人，2025年）。作为一种由恶性细胞不受控制增殖驱动的多阶段过程，宫颈癌首先表现为称为增生的早期组织变化，随后发展为异型增生和原位癌，最终进展为可扩散到远处和邻近组织的侵袭性癌症（Martinez-Rodriguez等人，2021年）。高风险人乳头瘤病毒是宫颈癌的主要原因（Cohen等人，2019年）。目前，宫颈癌的标准治疗方法是手术、含铂化疗、放疗和新系统疗法的联合应用（Caruso等人，2024年）。此外，还开发了先进技术，以实现更快、更经济高效和更敏感的宫颈癌筛查和治疗（Bedell等人，2020年）。不幸的是，宫颈癌相关的死亡率仍然很高，局部晚期宫颈癌的预后仍然很差（Mayadev等人，2022年）。因此，深入研究宫颈癌的分子发病机制、识别新的治疗靶点以及开发早期诊断方法具有重要意义。

单胺氧化酶（MAOs），包括MAOA和MAOB异构体，是参与单胺类神经递质代谢的线粒体酶，在神经系统和肿瘤发生中起着关键作用（Sblano等人，2025年）。MAO下调在多种组织中具有致癌性，主要是由于血清素、多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的积累，这些物质具有促进癌症的作用（Hancu等人，2025年）。MAO表达不足与高Gleason评分、肿瘤转移、临床T分期晚以及前列腺癌患者的预后较差相关（Huang等人，2024年）。MAOB在胃癌和宫颈癌组织中的表达水平较低（Hou等人，2025年；Wang等人，2021年）。此外，MAOB通过ERK1/2通路抑制上皮-间充质转化并诱导头颈部鳞状细胞癌细胞的凋亡（Qi等人，2024年）。选择性抑制ERK1/2已被视为一种可能的癌症治疗策略（Fu等人，2022年）。我们的生物信息学分析预测MAO受转录因子POU结构域6类转录因子1（POU6F1）的调控。POU6F1属于参与神经发育的POU因子家族（Li等人，2022年）。POU6F1下调与肺腺癌的不良预后相关（Xiao等人，2022年）。此外，POU6F1在胶质瘤细胞中的表达也较低（Liang等人，2024年）。然而，POU6F1在宫颈癌发展中的作用尚未得到充分研究。

基于此，我们假设POU6F1可能通过MAOB介导的ERK1/2通路控制宫颈癌的进展。本研究探讨了POU6F1对宫颈癌进展的影响及其与MAOB和ERK1/2通路的相关机制。

研究参与者

2020年2月至2024年8月期间，从24名宫颈癌患者中收集了肿瘤和肿瘤周围组织样本。这些患者在手术前均未接受过放疗或化疗。所有样本均获得患者的知情同意，并且研究方案已获得宁波大学妇女儿童医院伦理委员会的批准。

细胞模型

人宫颈上皮细胞（HCECs）（CP-H059，Procell，中国湖北武汉）在HCEC完全培养基中培养

宫颈癌中MAOB的差异表达

使用在线分析平台GEO2R（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/）分析了GEO数据库GSE64217数据集中的2例宫颈鳞状细胞癌组织和2例正常宫颈黏膜组织的转录组序列数据，以及GSE9750数据集中的33例宫颈癌组织和24例正常宫颈上皮组织的转录组数据。通过adj. p < 0.05的标准筛选差异表达基因（DEGs）（图1A）。RNA-seq的基因表达谱

讨论

尽管广泛使用HPV疫苗后宫颈癌的发病率有所下降，但预计消除宫颈癌仍需要一段时间（Kusakabe等人，2023年）。此外，尽管进行了大量研究，宫颈癌的发病机制仍不完全清楚（Volkova等人，2021年）。为了有效管理宫颈癌，进一步研究对于深入理解其复杂的进展机制至关重要。因此，本研究分析了MAOB在宫颈癌中的作用

结论

总之，本研究提出了一种新的机制：POU6F1通过增强MAOB的转录来干扰ERK1/2通路，从而延缓宫颈癌细胞的恶性行为（图7）。这些发现提示POU6F1和MAOB可能成为宫颈癌的治疗靶点，并加深了我们对宫颈癌病理生理学的理解。

资助

本研究得到了宁波市健康科技计划项目（2023Y22）的支持。

作者贡献声明

郑晨阳：撰写初稿、数据可视化、验证、项目监督、资金筹集。陈淑英：撰写初稿、项目管理、方法设计、实验实施、数据分析、概念构思。

利益冲突声明

作者未报告任何潜在的利益冲突。

致谢

感谢宁波市健康科技计划项目（2023Y22）的资助支持。