综述：细胞可塑性在结直肠癌发展中的关键作用

《Translational Research》：The key role of cellular plasticity in the development of colorectal cancer

　　结直肠癌（CRC）的分子机制复杂，早期患者缺乏明显症状，易发展为中晚期。细胞可塑性通过促进肿瘤发生、转移和治疗抵抗，成为CRC研究的关键。深入解析其机制可为开发创新疗法提供理论支撑。

　　

作者名单：娄凌桥、曹阳辉、马志远、季蓓、刘淑慧、水野健一、寺井修二、拓必光、李涛朗、刘雪梅

中国遵义医学院附属医院消化疾病医院胃肠病学系，遵义市，563000

摘要

结直肠癌是一种全球发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，其发病机制涉及复杂的分子生物学过程。早期结直肠癌患者通常没有明显的临床症状，因此往往在疾病中晚期才被诊断出来。晚期结直肠癌患者伴有转移和耐药性，总体生存率较低。值得注意的是，肿瘤细胞的可塑性促进了肿瘤的发生、转移和治疗抵抗，从而导致结直肠癌的高发病率和死亡率。深入研究细胞可塑性有望发现新的治疗靶点。本文系统总结了细胞可塑性在结直肠癌发展中的作用，并探讨了与之相关的调控机制，旨在为这类癌症的创新治疗策略提供理论基础。

引言

结直肠癌（CRC）是全球常见的恶性肿瘤，其高发病率和死亡率严重威胁人类健康。传统上认为，CRC主要由APC、KRAS、PIK3CA和TP53等基因的突变驱动。这些突变的积累促进了侵袭性原发肿瘤的形成和转移。然而，最新研究表明，非遗传因素在CRC发展中同样起着关键作用。其中，细胞可塑性已成为CRC研究的核心焦点。细胞可塑性是指细胞在内外部刺激下改变形态和功能以适应压力或环境的能力。这种能力不仅限于干细胞，许多细胞类型（包括终末分化细胞）也具有可塑性。在受损组织中，可塑性有助于组织修复和再生；而在肿瘤中，可塑性则促进肿瘤发生和进展。在CRC进展过程中，肿瘤细胞表现出显著的可塑性，能够在不同细胞状态之间转换（如去分化、转分化和上皮-间质转化（EMT））。这些转换使CRC细胞能够适应不断变化的微环境，从而显著影响肿瘤的发生、生长、转移和治疗反应。深入研究CRC中的细胞可塑性机制可能为理解其发病机制提供新的视角，并有助于识别创新治疗的关键靶点，从而克服当前的治疗障碍，改善患者的预后、生存率和生活质量。本文旨在总结细胞可塑性在CRC发展中的多方面作用，为创新治疗策略提供理论基础。

细胞可塑性

细胞可塑性是指细胞在各种刺激信号（无论是内在的还是外在的）作用下，无需基因组序列改变即可改变形态和功能的能力。这种能力使细胞能够灵活适应周围环境的变化，在生理和病理过程中发挥关键作用。从细胞分化状态转换的角度来看，细胞可塑性表现为多种形式。

细胞可塑性驱动腺瘤恶性转化

大多数CRC起源于腺瘤-癌通路中的癌前病变（即腺瘤），最常见的癌前病变是常规腺瘤和锯齿状腺瘤。早在20世纪60年代，医生就发现早期腺瘤性息肉常出现在结肠隐窝的顶部，这表明绒毛或黏膜层的成熟细胞可能发生去分化、增殖，并替代管腔侧的正常黏膜。

细胞可塑性维持肿瘤生长

癌干细胞（CSC）是一小部分具有恶性表型的未分化肿瘤细胞，具有自我更新和多向分化的能力，确保肿瘤细胞的稳定生长。此外，许多分化细胞也可以通过去分化获得干细胞潜能。在CRC中也是如此，但这些细胞的起源和生成机制尚不完全清楚。

针对细胞可塑性治疗CRC

癌细胞具有可塑性，能够逃避治疗并产生耐药性，从而影响治疗效果和预后。Hall AE等人的研究揭示了CRC中肿瘤细胞去分化的关键驱动因素，并发现Apc缺陷的CRC细胞具有异常的RNA剪接机制。

结论与展望

癌症一直是威胁人类健康的主要问题，目前CRC的发病率和死亡率位居全球前三。晚期CRC患者的预后较差，因此亟需新的肿瘤治疗策略。本文聚焦于细胞可塑性，通过探讨其在CRC发展中的作用，提出了新的治疗思路，如针对细胞可塑性的治疗方法。

缩写说明

APC：结肠腺瘤性息肉；ATOH1：无张力基本螺旋-环-螺旋转录因子1；CRC：结直肠癌；CSC：癌干细胞；CDX2：尾部型同源框转录因子2；EMT：上皮-间质转化；ECM：细胞外基质；ITH：肿瘤内异质性；iPSC：诱导多能干细胞；Lgr5：富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5；MET：间质-上皮转化；MDK：Midkine；miRNA：微小RNA；SMAD4：Sma mothers against decapentaplegic

资助信息

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：82160505（T.L.）、82470540、32460215和82070536（X.L.），以及贵州省国际科技合作（胃肠病学）基地（项目编号：Qian Ke He Platform Talents-HZJD [2021] 001（X.L.）和贵州省高层次创新人才选拔与培养计划（100级）（Qian Ke He Platform Talents-GCC [2023] 043（X.L.））的支持。

伦理批准与参与同意

不适用。

作者贡献

娄凌桥、曹阳辉、马志远、季蓓、刘淑慧、水野健一、寺井修二、拓必光、李涛朗、刘雪梅共同构思了研究方案并设计了实验。娄凌桥撰写了全文。KM、ST、YC、BJ和SL负责文献收集和筛选工作。所有作者均审阅并同意了最终稿件。

出版同意

所有作者均同意发表该论文。

数据与材料可用性

不适用。

CRediT作者贡献声明

娄凌桥：撰写初稿；曹阳辉：审稿与编辑；马志远：审稿与编辑、监督；季蓓：监督；刘淑慧：概念构思；水野健一：数据分析；寺井修二：数据分析；拓必光：数据分析；李涛朗：监督、资源协调；刘雪梅：监督、方法学设计。

利益冲突声明

作者声明不存在潜在的利益冲突。

致谢

感谢G.W.、H.J.、J.A.和J.Z.对本文提供的建议，同时感谢Figdraw提供的科学插图工具。