异基因造血干细胞移植（HSCT）中骨髓清除方案（白消安/环磷酰胺与白消安/氟达拉滨）的比较：系统评价与荟萃分析 简短标题：白消安/环磷酰胺 vs. 白消安/氟达拉滨预处理方案的荟萃分析

《Transplantation and Cellular Therapy》：Comparison of myeloablative Busulfan/Cyclophosphamide and Busulfan/Fludarabine for Allogeneic HSCT: A Systematic Review and Meta-analysis: Short title: Bu/Cy vs. Bu/Flu Conditioning Meta-analysis

　　该研究通过系统综述和荟萃分析比较了 Bu/Flu 与 Bu/Cy 作为异基因造血干细胞移植预处理方案的效果与安全性，结果显示 Bu/Flu 显著降低 1 年内非复发性死亡率（RR 0.49, 95%CI 0.31-0.79）和 3-5 级严重不良事件发生率（RR 0.83, 95%CI 0.74-0.94），而总体生存率和复发率无显著差异，提示 Bu/Flu 是更安全的预处理方案选择。

　　

下田智仁（Tomohito Shimada）、正木哲弘（Tetsuhiro Masaki）、小山田良辅（Ryosuke Koyamada）、石川和宏（Kazuhiro Ishikawa）、山中慎也（Shinya Yamanaka）、佐藤邦子（Kuniko Sato）、太田江里花（Erika Ota）、山下拓也（Takuya Yamashita）、森信一郎（Shinichiro Mori）

日本东京科学研究所血液学系

摘要

背景

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是许多血液系统恶性肿瘤的根治性治疗方法。白消安联合环磷酰胺（Bu/Cy）方案是一种标准的骨髓清除（MAC）方案，但该方案与显著的方案相关毒性和非复发死亡率（NRM）相关。为缓解这些问题，开发了高剂量白消安联合氟达拉滨（Bu/Flu）的方案，旨在在保持疗效的同时降低毒性。虽然之前的荟萃分析表明Bu/Flu可能降低早期死亡率，但其中包含非随机研究，此后又发表了几项大规模试验。因此，对这两种广泛使用的MAC方案进行更新、可靠的比较在临床上至关重要。

目的

本研究的主要目的是对随机对照试验（RCT）进行系统评价和荟萃分析，以全面评估和比较Bu/Flu与Bu/Cy作为成人血液系统恶性肿瘤患者接受allo-HSCT时的疗效和安全性。

研究设计

本系统评价和荟萃分析遵循PRISMA指南进行，方案已注册在PROSPERO数据库中。我们系统地搜索了PubMed、EMBASE和CENTRAL数据库中关于成人血液系统恶性肿瘤患者接受骨髓清除剂量白消安治疗时Bu/Flu与Bu/Cy对比的RCT。主要结局指标为100天和1年的非复发死亡率（NRM）。次要结局指标包括全因死亡率、复发率和3-5级不良事件。统计分析使用固定效应模型或随机效应模型计算合并风险比（RR）及95%置信区间（CI），并采用GRADE方法评估证据确定性。

结果

共有5项RCT符合纳入标准，共纳入975名患者。荟萃分析显示，与Bu/Cy相比，Bu/Flu方案在1年时的NRM显著降低（RR 0.49；95% CI 0.31–0.79；I2=0%；中等确定性；629名患者，2项试验）。此外，Bu/Flu方案导致3-5级不良事件的发生率显著降低（RR 0.83，95% CI 0.74–0.94；I2=40%；高确定性；385名患者，2项试验）。在研究结束时，两种方案在全因死亡率（RR 0.99，95% CI 0.83–1.19；I2=48%；中等确定性；965名患者，5项试验）和复发率（RR 1.11，95% CI 0.86–1.44；I2=20%；中等确定性；972名患者，5项试验）方面无统计学差异。

结论

在骨髓清除allo-HSCT背景下，Bu/Flu和Bu/Cy在长期总生存率和复发控制方面的疗效相当。然而，Bu/Flu方案的安全性更优，表现为1年时的NRM和严重不良事件显著减少。对于治疗相关毒性风险较高的患者，Bu/Flu应被视为比Bu/Cy更安全的MAC选择。

引言

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）为预后不良的血液系统恶性肿瘤提供了潜在的根治性治疗，但强效的预处理方案与较高的非复发死亡率（NRM）相关。因此，开发既能降低治疗相关毒性又能维持抗肿瘤效果和足够骨髓清除效果的预处理方案非常重要。白消安联合环磷酰胺（Bu/Cy）是一种长期使用的骨髓清除（MAC）方案，其疗效已被报道与环磷酰胺联合全身照射（Cy/TBI）相当^{1, 2, 3}。然而，Bu/Cy与显著的方案相关毒性和较高的NRM发生率相关，尤其是对于老年患者而言。氟达拉滨是一种嘌呤类似物，可抑制淋巴细胞增殖并具有显著的免疫抑制作用。它具有良好的非血液系统毒性特征，并与烷化剂联合使用时表现出协同的细胞毒性效应^4,6。因此，开发了不同剂量水平的氟达拉滨与白消安或美法仑的各种组合，显示出有希望的毒性特征^5,6。高剂量白消安联合氟达拉滨（Bu/Flu）构成了一种MAC方案，在临床实践中被广泛使用，因为预期其可以降低方案相关毒性而不影响治疗效果⁷。实际上，2016年的一项荟萃分析表明Bu/Flu可降低早期NRM⁸。然而，该荟萃分析包含回顾性研究，对其可靠性存在质疑。此外，自该研究发表以来，还发表了其他关于Bu/Cy和Bu/Flu的大规模比较研究。因此，我们进行了系统评价和荟萃分析，以评估Bu/Cy和Bu/Flu作为血液系统恶性肿瘤患者allo-HSCT预处理方案的疗效和安全性。

方法

本研究遵循PRISMA报告指南进行和报告。方案已注册在国际系统评价注册库（PROSPERO）中，可在线获取（PROSPERO ID: CRD42023484938）。

结果

共提取了661项研究。经过筛选和全文审查，最终纳入了5项RCT<12, 13, 14, 15, 16（图1）。纳入研究的特征（如患者人口统计学信息和干预措施）总结在表1中。所有5项研究均为开放标签RCT。患者的中位年龄在31至51岁之间，其中急性髓系白血病（AML）占大多数基础血液系统恶性肿瘤。

讨论

在这项比较Bu/Flu和Bu/Cy作为allo-HSCT骨髓清除方案的系统评价和荟萃分析中，Bu/Flu方案在1年时的NRM降低，同时疗效与Bu/Cy相当。Bu/Flu方案最初是为了降低与Bu/Cy相比的方案相关毒性而开发的¹⁷。与此一致，我们的分析显示，尽管100天时的NRM差异无统计学意义，但Bu/Flu组的

结论

Bu/Cy和Bu/Flu作为allo-HSCT的预处理方案，疗效似乎相当。然而，Bu/Flu可能降低1年时的NRM和3-5级不良事件。鉴于证据的确定性强至中等，对于治疗相关毒性风险较高的患者，Bu/Flu可能是一个更安全的选择。

作者贡献

TM和RK构思并设计了本研究。TM、RK和KS设计并实施了搜索策略。TS、TM和SY筛选并选择了文章。TM、KI和EO提取数据并评估了偏倚风险。TS和TM分析了数据。RK、KI、EO、TY和SM监督了数据分析。TS、TM、KI和EO评估了证据确定性。TS、TM和RK解释了数据。TS、TM和RK起草了手稿。EO、TY和SM审阅并修订了手稿。所有作者

数据可用性声明

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利益冲突声明

无

致谢

我们衷心感谢所有参与机构的研究人员和工作人员对本研究的宝贵贡献。