《Transplantation and Cellular Therapy》：Low-Dose Post-Transplant Cyclophosphamide in Haploidentical Stem Cell Transplantation: A Systematic Review
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降低剂量后环磷酰胺在单倍兼容造血干细胞移植中预防移植物宿主病的效果：系统综述显示急性GvHD发生率降低或相当，慢性GvHD及毒性差异不显著，但存在异质性、偏倚和随机试验不足问题。
Areez Shafqat|Omar Ahmad|Mohammed H. Omer|Shameel Shafqat|Abdulrahman Nasiri|Ahmed Kotb|Ali Mushtaq|Mary Pat Harnegie|Ali Alahmari|Syed O. Ahmed|Walid Rasheed|Hazzaa Alzahrani|Shahrukh Hashmi|Ayman Saad|Mahmoud Aljurf|Riad El-Fakih|Mostafa F. Mohammed Saleh
沙特阿拉伯利雅得Alfaisal大学医学院
摘要
背景
单倍相同异基因干细胞移植（ASCT）显著改变了那些缺乏匹配供体的危及生命的血液系统疾病患者的治疗方案。移植后第3天和第4天给予50 mg/kg的环磷酰胺（PTCy）已成为预防移植物抗宿主病（GvHD）的标准方案之一。关于降低PTCy剂量是否可以在保持疗效的同时减少毒性的研究存在显著异质性，且现有数据缺乏系统的综合分析。
目的
我们进行了一项系统评价，以探讨在单倍相同ASCT中，低剂量PTCy是否可以在急性及慢性GvHD的发生率、生存率和毒性方面达到与标准剂量100 mg/kg相当或更好的效果。
研究设计
本评价遵循PROSPERO（CRD420250650291）的预注册方案，并遵循PRISMA指南。检索了截至2025年的多个数据库中的相关文献，包括回顾性和前瞻性观察性研究以及临床试验，这些研究涉及接受单倍相同ASCT和低剂量PTCy的患者，并报告了急性/慢性GvHD的发生率、总生存率（OS）、无复发生存率（RFS）、出血性膀胱炎、感染或免疫重建情况。ROBIS-I用于评估观察性研究的偏倚风险，Cochrane RoB 2.0用于评估随机化研究。由于研究间的异质性和随机化研究数量较少，无法进行疗效的荟萃分析。
结果
在筛选了4065项研究后，最终纳入了33项研究，涉及超过2500名患者。其中包含31项观察性研究和2项随机对照试验（RCT）。低剂量PTCy的剂量范围为29-80 mg/kg，通常与抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合使用。大多数研究表明，与对照组相比，低剂量PTCy的急性GvHD发生率较低或相当。不同剂量PTCy之间的慢性GvHD发生率差异在统计学上不显著。一项RCT显示急性及慢性GvHD的发生率、治疗毒性和OS及RFS均显著降低，而另一项RCT则未发现这些方面的显著差异，并因无效而提前终止。大多数观察性研究（87%）存在严重的或关键的偏倚风险，主要源于残留的混杂因素。两项随机化研究也存在一定的偏倚问题。
结论
低剂量PTCy在预防急性GvHD方面可能与标准剂量100 mg/kg相当或更有效。对于预防慢性GvHD的效果则变化较大。关于降低毒性的研究结果存在矛盾。研究间的异质性、偏倚以及随机化研究数量较少限制了得出明确结论的能力。需要明确低剂量PTCy的具体定义。识别可以从降低PTCy剂量中受益的亚组的研究可能有助于进一步优化GvHD的预防措施。
引言
单倍相同移植是一种异基因干细胞移植（ASCT），在无法找到完全匹配供体的情况下，它极大地改变了血液系统恶性肿瘤及其他危及生命疾病患者的治疗方式1。历史上，其应用受到致命的移植物抗宿主病（GvHD）发生率的限制。然而，在2008年，Luznik等人的开创性研究中，68名接受非清髓预处理和单倍相同ASCT的患者在移植后第3天和第4天给予50 mg/kg的PTCy，显示出急性GvHD的发生率显著降低2。移植后六个月内，II-IV级急性GvHD的累积发生率为36%2。这项研究及后续研究确立了PTCy作为单倍相同ASCT后标准GvHD预防方案的地位。后续报告指出，联合使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）也是有效的急性GvHD预防方案3。这些进展具有革命性意义，尤其是在发展中国家，由于成本效益高、无需建立供体登记系统以及疗效与匹配供体移植相当4,5，单倍相同ASCT的应用日益广泛。
为了进一步优化GvHD的预防并减少毒性，后续研究探讨了是否可以通过降低PTCy剂量来减少副作用而不影响其对GvHD的防护效果。然而，这些研究在PTCy的剂量、供体和干细胞来源、额外预防措施以及辅助支持治疗方面存在很大差异。目前缺乏对这些研究的系统综合分析，无法有效总结低剂量方案与当前标准预防方案的比较效果。
因此，我们进行了这项系统评价，比较了单倍相同ASCT受者接受低剂量PTCy与标准剂量PTCy或其他方案的效果，重点关注以下关键结局：急性及慢性GvHD的发生率、总生存率（OS）、无复发生存率（RFS）、出血性膀胱炎、感染和免疫重建时间。
部分内容摘录
方案和注册
本研究方案已在国际系统评价注册库PROSPERO中注册，注册号为CRD420250650291。本系统评价的撰写和报告遵循了系统评价和荟萃分析的优先报告条款（PRISMA）指南6。
研究设计和搜索策略
相关文献的搜索由作者及其经验丰富的医学信息专家在Medline（通过Ovid SP）和Embase（通过Ovid）等数据库中进行结果
研究选择流程的PRISMA流程图见图1。初步搜索共找到7799篇文献，去除重复文章后，通过标题筛选得到4065篇，再通过摘要筛选得到55篇。全文筛选后确定26篇符合要求的研究。如上所述，Sugita等人报告了两个不同队列的单倍相同ASCT结果
讨论
由于急性GvHD是一种致命疾病，而慢性GvHD可能导致长期残疾和严重的生活质量下降，因此优化接受单倍相同ASCT患者的GvHD预防措施对其短期和长期预后至关重要。该领域的重大进展体现在基于PTCy和ATG（即所谓的“北京方案”）的预防方案2,3,42。
现在可以通过联合使用PTCy和ATG来进一步优化预防措施，但相关研究的结果存在矛盾
结论
本系统评价总结了关于单倍相同移植受者使用低剂量PTCy的现有文献。低剂量PTCy在预防急性GvHD方面通常具有相当或更好的效果，但在预防慢性GvHD、降低毒性和长期生存率方面的益处存在不一致性。大多数研究中的异质性和偏倚风险限制了我们得出明确结论的能力
