《Vaccine》：Recombinant chimeric proteins offer new hope to control of leptospirosis
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钩端螺旋体病疫苗研发进展：重组嵌合蛋白疫苗通过整合保守抗原区域和免疫原性表位，利用反向疫苗学和结构生物学技术设计，可突破血清型特异性限制，实现跨保护免疫，为解决现有疫苗保护期短、效果局限的问题提供新思路。
Thayná Laner Cardoso | Daiane Drawanz Hartwig
细菌学与生物测定实验室（LaBBio），微生物学与寄生虫学系，生物研究所，佩洛塔斯联邦大学，卡庞多莱昂，南里奥格兰德州，巴西。
摘要
钩端螺旋体病是一种新出现的动物源性疾病，每年导致超过一百万人感染并造成大量死亡，给全球公共卫生、经济和兽医领域带来了巨大负担。尽管其影响严重，但控制策略仍然有限，因为商业菌苗疫苗仅能提供短期的、针对特定血清型的保护。钩端螺旋体属物种的广泛遗传和抗原多样性给开发具有广泛保护作用的疫苗带来了重大挑战。为此，人们探索了多种替代策略，包括DNA疫苗、病毒载体平台和多表位重组嵌合蛋白。其中，嵌合蛋白因其能够结合来自多种抗原的保守免疫原区域而成为有前景的候选者，有可能引发更广泛、更有效的免疫反应。免疫信息学、反向疫苗学和结构建模的进步使得这些构建物的合理设计成为可能，从而能够识别出具有高抗原潜力和广泛人群覆盖范围的B细胞和T细胞表位。本简评概述了针对钩端螺旋体病的创新疫苗策略的最新进展，特别关注重组嵌合蛋白。我们讨论了这些策略的优势和局限性，并强调了它们在增强交叉保护作用和更有效控制疾病方面的潜力。
引言
钩端螺旋体病是一种被忽视的动物源性疾病，在全球热带和亚热带地区广泛流行[1]。据估计，每年全球有超过一百万人感染该病，导致超过六万人死亡[2]，同时还造成了巨大的经济损失和兽医问题[3]。这种传染病由钩端螺旋体属的致病螺旋体引起[4]，其中钩端螺旋体（Leptospira interrogans）是主要致病菌，可感染人类和动物[5]。这些细菌能够高效地定植于野生动物和家畜的肾脏中。人类感染通常通过接触受感染动物的尿液而发生——尤其是老鼠，它们在城市环境中是主要的宿主[6]，从而使人类成为意外宿主[6]。钩端螺旋体病的临床表现多种多样，从轻微的类似流感的症状到严重的疾病（如韦尔综合征）都有可能，后者往往是致命的[7,8]。在动物中，症状主要表现为生殖问题（如流产、不育、弱化后代的出生），以及贫血和急性肾损伤[9,10]。
尽管不断努力，基于菌苗的疫苗仍然是目前唯一获得许可的疫苗形式。这些疫苗仅在少数国家获得批准，主要用于兽医用途[11,12]。这一限制源于对其安全性和疗效的担忧，主要是因为它们的同源保护作用有限[13]。尽管在一些模型中已经证明了同源保护作用，但实现异源保护仍然是一个重大挑战。最终目标是开发出能够针对多种钩端螺旋体血清型的通用疫苗[11]。钩端螺旋体属物种具有广泛的抗原多样性，已鉴定出超过300种血清型，每种血清型都表达不同的表面抗原[14]。这种多样性给疫苗开发带来了巨大挑战。有人认为，将不同的钩端螺旋体抗原结合到单一疫苗配方中可能提供有效的解决方案[14]。
在这方面，开发能够诱导无菌免疫并提供针对不同血清型交叉保护的钩端螺旋体疫苗仍然是研究人员面临的重要挑战[15]。目前，人们正通过多种方法致力于设计有效的疫苗候选物。重组DNA技术、全基因组测序和生物信息学的进步显著加速了这一进程，为识别潜在抗原提供了时间和成本效益高的手段[16]。其中一种方法称为反向疫苗学，它利用基因组信息来预测与抗体相互作用的具体抗原区域。基于这一策略，研究人员专注于识别并合理选择来自先前表征的高度保守的钩端螺旋体外膜蛋白（OMP）的目标表位。这些表位随后被融合成一个优化的抗原，即嵌合蛋白，这为疫苗开发提供了有前景的方向[17,18]。
然而，仅关注保守的OMP可能会限制疫苗的疗效。证据表明，许多免疫优势明显的钩端螺旋体蛋白含有可变区域，这些区域在宿主抗体反应早期就被识别，并在疾病控制中起关键作用[19][20][21]。这些发现强调了在设计用于疫苗开发的嵌合抗原时整合钩端螺旋体蛋白的保守区域和可变区域的重要性。在这篇简评中，我们全面概述了目前关于钩端螺旋体病重组嵌合蛋白研究的最新进展，并提出了我们对这一领域主要挑战和未来方向的看法。
信息来源
信息来源
本简评纳入了发表在三个国际数据库（PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science）中的研究。搜索没有时间限制，截止日期为2025年7月。此外，还手动筛选了所包含文章的参考文献列表以识别更多相关研究。使用的搜索词包括：“Leptospira”或“leptospirosis”以及“recombinant chimeric protein”、“recombinant multiepitope chimeric protein”或“fusion antigen”等。
作为交叉保护性钩端螺旋体疫苗候选物的嵌合蛋白
目前可用的钩端螺旋体疫苗由全灭活细菌细胞（菌苗）组成。这些疫苗在兽医领域得到广泛应用，但由于不良副作用和疗效不足，在人类中的应用有限[11,15]。菌苗主要刺激针对钩端螺旋体脂多糖（LPS）的抗体产生，而LPS是一种高度可变的表面分子。因此，所提供的保护作用持续时间较短且具有血清型特异性，保护效果有限。
最终考虑
钩端螺旋体病仍然是一个重大的全球健康问题，特别是在环境和经济社会因素促进传播的地方。重组嵌合疫苗开发的进步为解决这一挑战开辟了新的途径。免疫信息学、反向疫苗学和结构生物学的整合使得针对保守抗原的多表位构建物的合理设计成为可能，为交叉保护性免疫提供了希望。
CRediT作者贡献声明
Thayná Laner Cardoso： 数据整理、形式分析、验证、可视化、初稿撰写。
Daiane Drawanz Hartwig： 形式分析、资金获取、项目管理、资源协调、监督、修订与编辑。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或可能影响本文工作的个人关系。
致谢
作者感谢巴西高等教育人员培训协调委员会（CAPES）提供的奖学金支持，并感谢为本研究提供财政援助的资助机构。
