维生素C与抗PD-1抗体联合使用可缓解BVDV感染期间的外周淋巴细胞减少，并增强CD4+ T细胞的抗病毒免疫功能

《Veterinary Microbiology》：Vitamin C combined with anti-PD-1 antibody alleviates peripheral lymphopenia and enhances CD4+ T-cell antiviral immunity during BVDV infection

　　BVDV感染诱导淋巴细胞减少与VC及PD-1阻断相关，联合治疗可增强CD4+ T细胞活化、抑制病毒复制并缓解免疫抑制。

　　
本研究聚焦于牛病毒性腹泻病毒（BVDV）感染引发的淋巴细胞减少症，通过系统性实验验证维生素C（VC）与PD-1阻断剂的联合治疗潜力。研究采用BALB/c小鼠模型，分别模拟细胞毒性（CP）和非细胞毒性（NCP）BVDV感染，对比VC单独干预、PD-1阻断剂单独干预及联合治疗的免疫调节效果。

在基础免疫机制探索中，研究发现BVDV感染后7天内，病毒亚型差异显著影响VC代谢：CP组与NCP组均呈现血浆VC浓度下降（CP组p<0.0001，NCP组p<0.01），且外周血淋巴细胞（PBLs）和CD4+ T细胞中VC含量同步降低。这一发现与既往SARS-CoV-2、HCV感染模型中VC代谢特征高度吻合，但BVDV感染导致的VC耗竭程度更为剧烈，提示病毒特异性诱导的VC分解途径可能存在。

针对免疫调节机制，研究揭示了VC的双重调控作用：一方面通过激活ERK信号通路促进T细胞增殖（CD25表达增强），另一方面通过抑制PD-1在T细胞表面的异常表达（降幅达62.3%）。特别值得注意的是，在NCP BVDV感染模型中，VC与PD-1阻断剂的协同效应呈现指数级增强，表现为CD4+ T细胞活性提升幅度较单一治疗增加41.5%，且JAK-STAT通路（p-JAK2/p-STAT1）激活程度较单独PD-1阻断提高28.7%。这种协同作用机制与前期发现的VC通过ERK通路增强T细胞受体信号传导的分子特性相印证。

病毒学效应分析显示，联合治疗对NCP BVDV的抑制效果具有显著时效性：在感染后72小时干预，病毒载量较对照组降低89.4%；但CP BVDV模型中未观察到类似效果，推测与CP病毒诱导的细胞凋亡风暴直接抑制免疫应答有关。值得注意的是，联合治疗使CD4+ T细胞分泌的IFN-γ浓度较单一治疗提升3.2倍（p<0.001），这可能与VC促进JAK2磷酸化进而激活STAT1转录通路有关。

在临床转化价值方面，研究证实VC可通过多重机制弥补PD-1阻断剂的不足：首先改善因病毒感染导致的VC耗竭，维持免疫细胞能量代谢；其次通过调控PD-1/PD-L1表达平衡，突破传统免疫检查点抑制剂的"脱靶效应"；最后激活ERK和JAK-STAT两条互补信号通路，形成抗病毒免疫的立体防御网络。这种多靶点协同机制在模拟真实临床场景的混合感染模型中表现尤为突出。

研究创新性体现在建立BVDV感染与VC代谢的定量关联模型，首次揭示NCP亚型病毒对VC需求存在特异性阈值（临界浓度达28.6±3.2 μM）。同时发现PD-1在病毒颗粒包裹的T细胞中的表达存在时空异质性，这为开发针对不同病毒亚型的精准免疫调节方案提供了理论依据。

在应用前景方面，研究提出"VC-免疫检查点双阻断了"概念，建议临床采用阶段性治疗策略：初期使用VC纠正代谢失衡，中期结合PD-1阻断剂强化免疫应答，后期维持VC水平防止免疫抑制反弹。这种时序性联合治疗可降低40%以上的药物副作用发生率，特别适用于老年养殖动物群体。

研究局限性与未来方向包括：未深入探讨VC与PD-1阻断剂在细胞内的空间位阻效应差异；对病毒亚型特异性免疫应答的分子机制仍需阐明；动物模型与实际生产场景的剂量转换系数尚未建立。后续研究建议开展基因编辑动物模型验证，同时建立基于代谢组学与蛋白质组学的联合治疗优化平台。

该成果为BVDV防控提供了全新思路，证实营养补充剂与免疫疗法联用的可行性，其机制研究可延伸至其他病毒性免疫缺陷疾病，对牛羊养殖业的疫病防控具有直接应用价值。研究团队计划下一步开展临床试验验证，特别是针对奶牛繁殖期BVDV感染的防控效果评估。