甘油三酯-葡萄糖指数及甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值作为急性肾损伤的新预测指标：基于英国生物银行的分析

　　急性肾损伤（AKI）风险与胰岛素抵抗生物标志物TyG指数及TG/HDL-C比值显著相关，英国生物银行（UKB）及蛋白质组学数据（UKB-PPP）分析显示，高TyG指数（HR 1.16）及高TG/HDL-C比值（HR 1.05）均增加AKI风险，且通过11种蛋白质（如ASGR1、CD4、FABP4等）中介作用实现。

　　
该研究基于英国生物银行（UK Biobank）和英国生物银行蛋白质组学项目（UKB-PPP）的大规模人群数据，系统探究了胰岛素抵抗（IR）代谢指标——甘油三酯-葡萄糖指数（TyG指数）和甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C）与急性 kidney injury（AKI）风险的相关性，并首次通过蛋白质组学揭示了中介机制。

### 研究背景与意义
AKI作为全球性健康问题，其早期诊断存在技术瓶颈。传统诊断依赖尿量、血肌酐（Scr）等指标，但存在特异性不足、灵敏度低等问题。近年研究表明，IR与AKI存在潜在关联，但相关代谢指标（如TyG指数、TG/HDL-C）在AKI中的独立预测价值尚未在大型队列中得到充分验证。该研究通过整合生物标志物、蛋白质组学及临床数据，旨在揭示IR代谢指标与AKI的关联路径，为早期预警提供新思路。

### 研究方法与数据
研究纳入427,659名UKB参与者，排除基线AKI患者（n=1,412）及数据不全者（n=73,344），最终分析样本量为426,247。通过Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型评估代谢指标与AKI的时序关联，并采用中介效应分析探究蛋白质层面的作用机制。

### 关键发现
1. **代谢指标与AKI风险的非线性关联**
TyG指数呈现U型关联：当TyG<8.01或>8.92时，AKI风险显著升高（p<0.001）。相反，TG/HDL-C比值呈现反J型关联，当比值<0.08或>4.47时，风险升高（p<0.001）。最高分位组的TyG指数使AKI风险增加16%（HR=1.16），而TG/HDL-C比值最高分位组的风险仅提升5%（HR=1.05）。

2. **蛋白质中介机制**
通过UKB-PPP的蛋白质组学数据（n=45,639），发现11种蛋白质在代谢指标与AKI的关联中起关键中介作用，包括：
- **ASGR1**：介导效应占比81.9%（TyG）至95.0%（TG/HDL-C）。该蛋白参与脂质代谢调控，其表达异常可能加剧胰岛素抵抗和肾脏损伤。
- **CD4**：介导效应达95.2%，提示免疫细胞活化可能通过炎症通路参与AKI发展。
- **AMBP**（α1-微球蛋白前体）：与氧化应激和肾小管损伤相关，其尿液中异常升高可作为早期预警指标。
- **FABP4**（脂肪酸结合蛋白4）：作为肥胖和IR的生物标志物，可能通过调控线粒体功能和炎症反应影响肾功能。
- **SLC39A5**（锌转运蛋白）：锌代谢异常可能削弱胰岛素分泌并加剧肾损伤。

3. **亚组分析中的异质性**
在性别、年龄、BMI、血压等分层中，TyG指数与AKI的关联最强体现在：
- 女性群体
- <60岁人群
- 空腹血糖<5.6mmol/L的糖尿病患者
- 未使用抗血小板药物或降压药者

### 机制解析
研究提出IR通过多途径促进AKI发展的假说：
1. **代谢紊乱直接损伤**：高甘油三酯（TG）和血糖（Gl）导致脂毒性、糖毒性，通过激活肾内NLRP3炎症小体引发细胞焦亡。
2. **线粒体功能障碍**：FABP4介导的ER应激和线粒体氧化损伤，导致肾小管上皮细胞凋亡。
3. **免疫异常激活**：CD4+ T细胞分泌IL-6、TNF-α等促炎因子，加重肾间质纤维化。
4. **锌代谢失衡**：SLC39A5介导的锌摄取异常，可能通过抑制sirtuin 3活性，加剧肾缺血再灌注损伤。

### 临床启示
1. **生物标志物开发**：TyG指数（截断值8.01-8.92）和TG/HDL-C比值（截断值0.08-4.47）可作为AKI的早期筛查指标，尤其适用于无CKD史、未使用肾毒性药物的人群。
2. **干预靶点选择**：ASGR1抑制剂（如高剂量阿司匹林）可能改善脂质代谢；CD4单抗或IL-6抑制剂或对炎症相关AKI有效；锌补充剂（如谷胱甘肽前体）或可逆转线粒体损伤。
3. **分层管理策略**：针对TyG指数>8.92或<8.01的高危人群，建议联合检测炎症因子（如CCL23）、氧化应激标志物（AMBP）及代谢指标，建立AKI预测模型。

### 局限与展望
1. **数据局限性**：依赖ICD-10编码可能低估AKI病例（敏感度仅95%）；UKB人群以白人为主（94.3%），需验证其他族裔的适用性。
2. **机制验证需求**：中介蛋白的时空动态变化需通过纵向研究（如UKB-PPP扩展队列）进一步验证。
3. **转化应用前景**：建议将TyG和TG/HDL-C纳入现有AKI风险评估工具（如KDIGO指南），并与电子健康记录（EHR）结合开发AI预警系统。

### 总结
本研究首次在百万级人群规模中证实TyG指数和TG/HDL-C比值与AKI风险的独立关联，并通过蛋白质组学揭示了从代谢紊乱到肾脏损伤的多级调控网络。研究结果为开发基于胰岛素抵抗的生物标志物群、设计靶向蛋白的精准干预方案提供了理论依据，对AKI的早期预防具有重要临床价值。