在2011年至2023年间，加拿大安大略省非产毒白喉棒状杆菌感染病例不断增加的同时，产毒白喉的检出率却非常低

　　白喉在安大略省的流行病学及基因组分析显示，2011-2023年间共检测到146例白喉菌感染，其中97.2%为非毒性株，且病例数从2016年的1例激增至2023年的65例，可能与实验室检测技术改进及本地传播有关。毒性株仅4例（2.7%），均与旅行史相关。全基因组测序结合MLST分析揭示非毒性株形成3个遗传集群，提示本地传播链；所有菌株对青霉素呈中间耐药性，但未检出多重耐药基因。研究强调疫苗覆盖率高的地区仍需警惕旅行相关毒性株输入及非毒性株的潜在致病风险。

　　
该研究系统分析了2011至2023年加拿大安大略省白喉菌（*Corynebacterium diphtheriae*）的流行病学特征，重点关注有毒株与无毒株的分布规律、基因分型及耐药性。研究发现，安大略省白喉毒株占比仅2.7%，且多与旅行相关；而无毒株感染率显著上升，呈现区域聚集性传播趋势，可能与实验室检测技术改进及特定社会环境因素有关。

### 核心发现与流行病学特征
1. **有毒株感染低频且具地域关联性**
研究期间共检测到4例有毒株白喉病例（总样本量146例），其中3例明确与印度、马达加斯加、东南亚（印度尼西亚）旅行史相关。基因分型（cgMLST）显示，这些毒株的遗传特征与进口病例的基因集群高度匹配。例如，SL466毒株与南亚传播链一致，而SL405和SL421分别对应印度和马达加斯加的流行克隆。唯一无明确旅行史的毒株（SL466）虽未满足临床诊断标准，但其基因特征提示可能通过隐性传播链感染。

2. **无毒株感染率激增且呈现地方性传播**
无毒株感染占比达97.2%，且2019年后病例数从1例（2016年）飙升至65例（2023年），增幅达6400%。地理分布显示，西北部（如北西卫生区）和西南部（如南西卫生区）为高发区，其中西北部病例占比达33.1%。基因分析揭示，多数样本属于SL76和SL32两大基因群，分别形成GC1041和GC28、GC1043等亚集群。SL76的GC1041与BC省温哥华2015-2018年分离株基因分型一致，推测存在跨省传播；而SL32克隆则覆盖安大略省多个卫生区及欧洲、澳大利亚等地，显示其更强的适应性。

3. **实验室检测技术升级推动病例发现**
研究指出，2013年后引入的基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MALDI-ToF MS）技术显著提升了白喉菌的检测率。过去被归为“类白喉菌”或“皮肤正常菌群”的样本现被准确识别为白喉菌，导致病例统计量激增。例如，2020-2021年西北部病例占比达66.6%，与当地医疗资源覆盖不足及人口流动性相关。

### 基因组学证据与传播链解析
- **核心基因组多位点分型（cgMLST）的应用**
通过cgMLST将样本分为19个亚线群（SL），其中SL76（42例）和SL32（72例）占绝对主导。SL76的GC1041与温哥华分离株基因相似度达92%，暗示北美洲存在独立传播链；而SL32克隆（GC28和GC1043）的跨国界分布（法国、西班牙、澳大利亚等）表明其具有跨洲际传播潜力。

- **传播模式推测**
无毒株的聚集性传播可能源于特定社会环境：
- **居住条件**：多数病例（85.9%）分离自伤口样本，患者多集中在20-59岁男性群体，且与不稳定居住状态、物质滥用史存在潜在关联。
- **基因适应性**：SL32克隆携带全部三个菌毛基因簇（piliA、piliB、piliC），可能增强其对宿主黏膜的黏附能力，促进皮肤感染传播。此外，该克隆在法国、西班牙等地的流行历史支持其通过旅行者或移民引入加拿大。

### 抗生素敏感性及耐药基因监测
- **青霉素耐药性普遍但未突破阈值**
98%的样本对青霉素呈现中间敏感（MIC 0.015-0.125 μg/mL），符合CLSI标准定义，但未达耐药标准（MIC ≥2 μg/mL）。基因组分析发现：
- 1株对克林霉素和四环素耐药（携带ermX和tet(O)基因）；
- 2株仅对四环素耐药（tet(33)基因）；
- 其他耐药基因（如APH家族、sul1、cmx）的检出提示潜在多重耐药风险，但未观察到典型耐药表型。

- **青霉素结合蛋白（pbp2m）基因缺失**
研究未检测到与青霉素耐药相关的pbp2m基因突变，与欧洲其他地区分离株特征一致，表明安大略省白喉菌的耐药机制尚未发生显著改变。

### 疾病防控启示
1. **旅行相关防控**
有毒株的病例均与东南亚、印度等高流行区旅行史直接相关，提示需加强入境旅客的健康筛查，尤其是来自白喉疫苗覆盖率不足的地区。

2. **无毒株的本地传播风险**
无毒株在西北部、多伦多等地的集中暴发表明，特定社区（如贫民窟、流浪者聚集区）可能成为隐性传播热点。建议在这些区域开展主动筛查，并加强伤口感染防控教育。

3. **疫苗有效性再评估**
尽管安大略省疫苗接种率全球领先（2023年达99%以上），但无毒株占比高达97.2%，且部分毒株（如SL466）与疫苗株（PW8）存在非功能突变（2个同义突变），提示疫苗对隐性携带的免疫保护可能有限。研究建议纳入核心基因组分型（cgMLST）的疫苗效力监测体系。

4. **实验室诊断标准化**
研究证实，MALDI-ToF MS技术使白喉菌检出率提升，但需注意：
- 当与链球菌（*S. pyogenes*、*S. aureus*）混合感染时，可能因实验室优先检测常见病原体而漏诊；
- 需统一标准将“类白喉菌”更名为“白喉菌”，避免统计偏差。

### 局限性与未来方向
- **数据缺口**：未统计无症状携带者及未送检样本，可能低估实际感染率；临床数据（如并发症、治疗反应）缺失影响风险评估。
- **基因进化监测**：需持续跟踪tox基因序列变异，尤其是与疫苗抗原表位相关的突变（如2018年巴西暴发毒株的tox基因8-氨基酸缺失突变事件）。
- **社会因素研究**：建议结合人口流动数据、住房条件调查，明确高危人群特征，例如：安大略省西北部病例多集中于原住民社区，可能与医疗资源分配不均相关。

### 总结
本研究揭示了高疫苗接种地区中，无毒株白喉菌通过特定社会生态圈（如流浪者群体）形成本地传播链的新趋势。基因组证据表明，SL76和SL32克隆的跨区域传播与实验室检测技术进步同步发生，而青霉素耐药性仍处于可控范围。未来防控需结合分子流行病学监测（如cgMLST数据库实时更新）与社会干预措施，特别关注旅行相关输入病例与本地传播的交叉风险。