EGFLAM致病变异与先天性静止性夜盲症

《JAMA Ophthalmology》：EGFLAM Pathogenic Variants and Congenital Stationary Night Blindness

　　完全先天性静止夜盲症（cCSNB）患者中检测到EGFLAM基因两个致病突变，该基因编码的蛋白位于视网膜外节层，对ON双极细胞信号传导至关重要，为cCSNB的遗传诊断提供了新靶点。

　　

要点

问题： 在遗传学上尚未明确的完全性先天性静止性夜盲症（cCSNB）患者中，其根本的基因缺陷是什么？这种病症表现为视网膜中ON-双极细胞信号传导功能障碍。

研究发现： 本病例系列报告了3名摩洛哥血统的患者，他们来自两个无亲缘关系的家庭，均患有cCSNB，并携带两种不同的EGFLAM基因致病突变。该基因编码一种位于外丛层（outer plexiform layer）的蛋白质，这种蛋白质对视网膜中的ON-双极细胞信号传导至关重要，从而解释了这些患者的临床表现。

意义： 这项研究发现了与cCSNB相关的基因缺陷，为遗传性视网膜疾病的基因分析提供了新的依据。

摘要

重要性： 先天性静止性夜盲症（CSNB）是一种临床和遗传学上具有异质性的遗传性视网膜疾病（IRD）。在许多完全性CSNB（cCSNB）病例中，其根本的遗传原因仍然未知。揭示IRD的基因缺陷有助于改进诊断方法，并为开发针对性的治疗方案提供支持。

研究目的： 描述来自两个无亲缘关系家庭的cCSNB患者的临床表现及其根本基因缺陷。

研究设计、研究环境和参与者： 这项回顾性病例系列研究于2023年1月至2025年7月期间进行。研究人员对来自法国（cCSNB病例共140例）和荷兰（IRD病例共2730例）的3名患者进行了临床和遗传学分析。

研究方法： 对患者进行了全面的眼科检查，包括多模态视网膜成像和全视野视网膜电图（ffERG）检测，这些检测均符合国际临床电生理学会的标准。基因缺陷通过基因组测序（GS）和外显子测序（ES）技术进行鉴定。

主要结果和指标： 主要发现是确定了一种与cCSNB相关的基因缺陷——EGFLAM。研究指标包括表型分析、基因组测序、外显子测序、Sanger测序以及基因共分离分析。

结果： 研究共纳入3名摩洛哥血统的患者，他们表现出高度近视、视力下降和夜盲症状。视网膜成像显示存在近视性改变。ffERG检测结果显示典型的Schubert-Bornschein电生理特征，这与ON-双极细胞功能障碍相符。这些患者未携带已知与IRD（包括cCSNB）相关的致病突变。通过外显子测序和基因组测序，研究人员在EGFLAM基因中发现了两种不同的纯合致病突变：c.1563_1566del, p.(Val522Glufs*18) 和 c.1795C>T, p.(Arg599*)。该基因编码的蛋白质位于外丛层，对视网膜中的ON-双极细胞信号传导起着关键作用。

结论与意义： 本病例系列揭示了EGFLAM基因与人类cCSNB之间的关联。临床医生应了解这一关联，并考虑将EGFLAM纳入IRD的基因检测面板中。这一发现有望加速cCSNB的诊断精度，并为遗传咨询及治疗方案的开发提供依据。