《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Global
Sirt5 deletion reshapes gut microbiota and impairs glucose metabolism in high-fat diet-induced obese mice
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Sirt5缺乏导致肠道菌群失调、血糖代谢紊乱及β细胞功能受损，相关分析表明菌群改变与血糖异常相关。Sirt5通过维持β细胞功能和肠道菌群稳态改善糖代谢，延缓2型糖尿病进展。
崔慧|徐科佳|李晓珏|刘全|李彩娜|易欢|雷蕾|傅雅欣|雷莉然|赵家轩|沈竹芳|赵培森|吴群丽|窦克飞|刘栓南
中国医学科学院药用植物研究所暨北京协和医学院天然药物生物活性物质与功能国家重点实验室，北京，中国
摘要
Sirtuins（SIRTs）信号传导的缺陷会扰乱糖脂代谢，从而导致肥胖、2型糖尿病（T2D）和其他代谢性疾病。Sirtuin 5（Sirt5）已被证实参与调节多种代谢途径。鉴于肠道微生物群失调和β细胞功能障碍在T2D发病机制中的作用，我们研究了Sirt5是否调节肠道微生物群组成、β细胞功能以及全身葡萄糖代谢。在本研究中，我们使用全身Sirt5缺陷小鼠，并分别给予普通饮食和高脂饮食（HFD），发现全身缺乏Sirt5会引发肠道微生物群失衡，表现为机会性病原体数量增加而有益细菌数量减少。此外，全身Sirt5的缺失还提高了非空腹和空腹血糖水平，加剧了葡萄糖不耐受，降低了胰岛β细胞的葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）能力，并减少了HFD喂养小鼠的β细胞数量。相关性分析表明，Sirt5缺失引起的血糖升高与肠道微生物群的变化密切相关。总之，Sirt5在通过维持β细胞功能和肠道微生物群稳态来改善葡萄糖代谢和减缓T2D进展方面发挥着关键作用。
引言
2型糖尿病（T2D）和肥胖的发病率正在上升，这不仅严重影响个人的生活质量，也给医疗系统和经济带来了巨大负担[1]。胰岛素抵抗和高胰岛素血症是T2D的特征，但这些情况会引发胰腺β细胞的不良反应，而β细胞负责产生、储存和释放胰岛素以维持葡萄糖稳态[2]。β细胞功能障碍和丢失的程度与糖尿病的严重程度相关[2]，[3]，因此发现并阐明调控β细胞功能的潜在分子靶点对于预防和治疗T2D具有重要意义。
越来越多的证据表明，sirtuins（SIRTs）与多种代谢紊乱有关，如肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病[4]，[5]。SIRT1、SIRT2和SIRT3被认为有助于维持胰岛素敏感性和葡萄糖稳态[6]，[7]，[8]，[9]，[10]。类似地，SIRT6也支持胰腺β细胞的功能和存活，并维持小鼠的葡萄糖稳态[11]，[12]。然而，有研究表明SIRT4和SIRT7会抑制胰岛素分泌和糖尿病的发展[4]，[13]，[14]。SIRT5主要位于线粒体中，也有少量研究发现Sirt5与β细胞功能和糖尿病进展有关[15]，[16]。我们之前的研究已经发现，2型糖尿病KKAy小鼠和ZDF大鼠的胰腺中SIRT5蛋白水平显著下降，而SIRT5的过表达可以减轻体外葡萄糖毒性引起的β细胞功能障碍和凋亡[15]，这表明SIRT5在维持β细胞功能方面起着重要作用。因此，迫切需要阐明SIRT5对糖尿病发病和β细胞功能及数量的内在影响。
肠道微生物群的紊乱与许多病理过程和代谢性疾病有关。肠道微生物群被认为是胃肠道环境中的一个复杂生态系统，由数万亿细菌组成，它们有助于营养吸收和能量调节[17]，[18]。越来越多的研究表明，T2D患者和健康个体的肠道微生物群在组成和代谢特征上存在差异[19]，[20]，[21]。据报道，中国肥胖T2D患者与健康人群之间存在不同的细菌种类，如Bifidobacterium、Prevotella、Faecalibacterium和Phascolarctobacterium[22]。此外，Proteobacteria和Deferribacteres的富集，以及Firmicutes与Bacteroidetes主要门类的比例增加，会促进T2D的发展[21]，[23]，[24]。因此，揭示和阐明调节肠道菌群的因素对于更有效地管理和治疗代谢性疾病至关重要。
目前，关于SIRTs和肠道微生物群的研究主要集中在白藜芦醇上，因为白藜芦醇已知可以激活SIRT1[25]。然而，关于SIRT5与肥胖和T2D中肠道微生物群之间相互作用的研究尚未开展。在本研究中，我们使用全身Sirt5缺陷小鼠并给予高脂饮食（HFD），以探讨Sirt5在肠道菌群组成、葡萄糖代谢以及β细胞功能和数量中的作用。
动物和实验设计
动物和实验设计
我们从Cyagen Biosciences Inc.（广州，中国）购买了C57BL/6J背景下的雄性野生型（WT）和全身Sirt5缺陷（Sirt5?/?）小鼠。小鼠饲养在23 ± 2°C的环境中，光照周期为12小时/天，并在无特定病原体的条件下自由摄取食物和水。通过以下引物进行基因型鉴定：5’-GAGGGCATTCACTTATCCCTTGT-3’（正向引物）和5’-CAGAAAACCACAGAGG AGAGAACC-3’（反向引物）用于Sirt5检测。在9-10周龄时...
高脂饮食喂养小鼠中Sirt5的全局缺失会引发葡萄糖代谢紊乱
全身Sirt5缺失（Sirt5?/?）小鼠及其野生型（WT）同窝小鼠分别被喂食普通饮食（NCD）或高脂饮食（HFD）12周。通过基因水平显著下降验证了胰腺、肝脏、肌肉和小肠中Sirt5的缺失（图1A）。无论饮食如何，Sirt5缺失对体重没有影响（图1B）。HFD喂养的Sirt5?/-小鼠的非空腹血糖和空腹血糖水平...
讨论
β细胞功能障碍和肠道微生物群失衡是糖尿病进展的关键病理生理因素[2]，[28]。寻找改善这些因素的策略或靶点对于糖尿病治疗至关重要。大多数SIRT异构体具有抗糖尿病的保护作用，而少数则可能具有负面影响[4]。尽管SIRT5在多种细胞代谢和代谢性疾病中起着重要作用[29]，但其对葡萄糖的具体影响...
CRediT作者贡献声明
雷莉然：研究、数据分析。赵家轩：研究。沈竹芳：监督、方法学。赵培森：方法学。李彩娜：研究、数据管理。易欢：研究、数据管理。雷蕾：研究、数据管理。傅雅欣：研究、数据分析。崔慧：写作——审稿与编辑、初稿撰写、验证、研究、数据分析。徐科佳：初稿撰写、验证、研究、数据分析
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
资金来源
本工作得到了非传染性疾病-国家科技重大项目（编号2024ZD0531900, 2024ZD0531903）、中国医学科学院创新医学计划（编号2021-1-I2M-026）、国家自然科学基金（编号82474243, 81973379）以及国家高水平医院临床研究资助（编号2022-PUMCH -211）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
