由母亲使用利托特林（ritodrine）引起的新生儿低血糖，是由于啮齿动物新生儿肝脏中糖异生过程受到抑制所致

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Neonatal hypoglycemia triggered by maternal ritodrine administration is caused by inhibition of gluconeogenesis in the neonatal liver in rodents

　　新生儿低血糖机制研究：利妥君通过抑制肝糖生成酶表达引发胰岛素独立型低血糖模型建立及机制探讨。

　　

作者：Mayu Kajino、Arimi Fujita、Rie Nishizawa、Shoko Shimokawa、Takahiro Kawakami、Yuka Inaba、Tsutomu Shimada、Hiroshi Inoue、Yoshimichi Sai

金泽大学医学研究生院临床药代动力学系，日本金泽市Takara-machi 13-1，邮编920-8641

摘要

新生儿低血糖是已知的神经发育障碍风险因素，可能由母亲接触利托君（ritodrine）引起。利托君是一种β₂-肾上腺素受体激动剂，常用于预防早产。我们建立了利托君诱导的新生儿低血糖的动物模型，以阐明这一不良效应的机制。与磷酸盐缓冲盐水（PBS）组相比，给怀孕的啮齿动物（母鼠）注射利托君后，其后代（幼崽）出生3小时的血糖水平显著下降。尽管出生时利托君组的胰岛素浓度显著较低，但之后没有观察到显著差异，这表明这种低血糖与胰岛素无关。由于血糖水平受外周葡萄糖利用和肝脏葡萄糖生成平衡的调节，我们首先通过测量幼崽四肢中的2-脱氧葡萄糖含量来评估外周葡萄糖摄取情况，结果两组之间没有显著差异。接下来，我们研究了这种低血糖是否是由于肝脏葡萄糖生成受损所致。出生时两组动物的肝糖原含量相当。肝脏代谢组学分析显示，PBS组在出生后2至3小时出现的糖异生（GNG）相关代谢物快速下降现象在利托君组中并未发生。此外，在糖异生底物耐受性测试中，利托君组的幼崽血糖水平显著低于PBS组。最后，利托君组中编码糖异生酶的基因表达显著降低。总体而言，我们的研究结果表明，利托君诱导的新生儿低血糖是由于肝脏糖异生酶表达受到抑制，且这一过程与胰岛素无关。

引言

新生儿低血糖是新生儿期常见的情况，尤其是在出生后的最初几小时内，尤其是在1至2小时之间。事实上，新生儿的葡萄糖稳态非常脆弱，容易受到母亲营养状况、潜在疾病和围产期药物治疗等外部因素的影响[1]。即使是轻微的低血糖也与长期的神经发育障碍有关[2][3]。先前的一项研究发现，出生3小时时的低血糖与10岁时的较低读写能力有关[2]。在胎儿期，母亲的血液循环是葡萄糖的唯一来源。出生后，母亲葡萄糖供应的突然停止要求新生儿通过内源性葡萄糖生成和利用之间的平衡来调节血糖。出生后大约一小时，血糖水平下降会触发胰岛素分泌减少以及胰高血糖素等拮抗激素的增加，从而促进肝脏葡萄糖生成并抑制葡萄糖利用[3]。肝脏葡萄糖生成包括糖原分解和糖异生。糖原分解在低血糖和低胰岛素水平下迅速激活，有助于足月新生儿维持约10小时的血糖稳定[3][6]。糖异生的诱导需要糖异生酶（如Pck1和G6pc）的转录上调，这一过程需要几个小时[4][5]。 利托君是一种β₂-肾上腺素受体激动剂，用作治疗早产的宫缩抑制剂。尽管由于其严重的母亲副作用（如肺水肿），在西方国家的使用已经减少，但在资源有限的环境中，它仍被广泛用作分娩前的短期子宫松弛剂[6]。除了对母亲的副作用外，利托君还与新生儿低血糖有关。在我们之前的研究中，61%的妊娠≥36周、出生体重≥2000克的新生儿在接触利托君后血糖水平低于50 mg/dL[7]。虽然高胰岛素血症被认为与利托君诱导的新生儿低血糖有关[6][8]，但由于缺乏合适的动物模型，其潜在机制仍不清楚。 在这项研究中，我们通过给怀孕的大鼠和小鼠（母鼠）注射利托君，建立了利托君诱导的新生儿低血糖的动物模型。我们的研究结果表明，利托君引起的新生儿低血糖是由于肝脏糖异生酶表达受到胰岛素独立的抑制所致。

动物

怀孕的Sprague Dawley（SD）大鼠和8周大的C57BL6/J雄性和雌性小鼠来自日本SLC公司（滨松，日本）。L-G6pc-GLuc雄性小鼠的生成方法已在之前报道过[9]。动物被饲养在温度可控的环境中，遵循12小时光照/黑暗周期，并可自由获取水和食物，直至使用。所有实验均使用雌雄幼崽，不分性别。动物实验获得了实验动物伦理使用委员会的批准。

利托君仅对母鼠产生低血糖效应

首先，我们建立了利托君诱导的新生儿低血糖模型，以研究利托君对母鼠血糖水平的影响。据报道，停止注射利托君与分娩之间的时间间隔过短是利托君诱导新生儿低血糖的风险因素之一[7][15]。因此，我们在剖宫产前3小时给母鼠注射了利托君（剂量为16 mg/kg体重）。此时母鼠体内的利托君浓度为198.3 ±

讨论

新生儿低血糖是一种常见的代谢紊乱，可能导致神经发育受损。已知利托君会引起新生儿低血糖，但其潜在机制尚未明确。在这项研究中，我们建立了大鼠模型来研究导致低血糖的病理生理机制。我们的研究结果表明，利托君诱导的新生儿低血糖是由于肝脏糖异生受到胰岛素独立的抑制所致。

CRediT作者贡献声明

Shoko Shimokawa：概念构思。 Takahiro Kawakami：撰写、审稿与编辑。 Yuka Inaba：撰写、审稿与编辑、资源准备、方法学设计。 Tsutomu Shimada：撰写、审稿与编辑、概念构思。 Hiroshi Inoue：撰写、审稿与编辑、监督、资源协调。 Yoshimichi Sai：撰写、审稿与编辑、项目管理、资金筹集、概念构思。 Mayu Kajino：撰写、初稿撰写、方法学设计、实验实施、概念构思。 Arimi Fujita：撰写：

资金来源

本研究部分得到了日本学术振兴会（JSPS）KAKENHI项目（项目编号JP 24K18305、20K22703）以及金泽大学WISE计划（由文部科学省资助）的支持。本研究使用了文部科学省促进先进研究基础设施公共利用项目（核心设施建设支持计划，项目编号JPMXS0440300024）提供的研究设备。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。