通过STING激动剂递送实现肿瘤相关巨噬细胞的定向重编程

《Biomaterials Advances》：Light-directed reprogramming of tumor-associated macrophages via STING agonist delivery

　　光响应载体介导的STING激动剂局部释放实现肿瘤巨噬细胞M2→M1极化调控。研究开发出4.1μm（Mic）和0.7μm（Sub）光敏聚合物载体，通过近红外激光（1035mW/cm2）触发温度升高（43/40℃），促使载体释放60%以上STING激动剂。体外实验显示RAW264.7巨噬细胞经激光处理后CD86表达提升85-88%，证实M1极化；体内小鼠黑色素瘤模型中，Mic载体联合NIR激光使TAMs CD86表达增加28.3%，有效逆转M2表型，抑制肿瘤进展。该策略为光控免疫调控提供新方法。

　　
该研究聚焦于开发新型光响应药物递送系统，通过精准调控巨噬细胞极化状态实现肿瘤免疫治疗突破。研究团队构建了两种不同尺度的聚合物载体（Mic 4.1μm和Sub 0.7μm），创新性地将金纳米棒集成到载体结构中，利用近红外激光的光热效应实现载体的可控裂解，从而触发STING激动剂的内源性释放。

在巨噬细胞极化调控机制方面，研究揭示了M1/M2表型转换的关键生物学路径。当载体搭载的STING激动剂被释放后，能够激活干扰素信号通路，促使TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）分泌TNF-α、IL-6等促炎因子，同时上调CD86等M1特异性标志物表达。体外实验显示，经405nm激光辐照后，RAW264.7巨噬细胞中M1表型细胞比例提升至85-88%，证实载体系统具备高效极化调控能力。

研究创新性地采用多尺度递送策略：Mic载体通过光热效应实现表面缓释，而Sub载体凭借微米级尺寸增强细胞内吞效率。体内实验选择B16-F10黑色素瘤模型，该模型具有TAMs高度M2极化的特征（CD206+/CD86-）。实验数据显示，经NIR激光辐照后，治疗组TAMs的CD86表达量较对照组提升28.3%，同时观察到肿瘤血管新生抑制和免疫细胞浸润增强效应。激光参数经过优化，确保局部升温至40-43℃时载体完整裂解，避免热损伤周围正常组织。

该递送系统的核心优势体现在时空精准调控：通过皮肤表面透射激光（波长1055nm，功率密度1035mW/cm2），仅对载有STING激动剂的肿瘤区域实施靶向激活。临床前研究证实，60%的药物 payload 在24小时内实现可控释放，这种缓释特性既保证了持续免疫刺激，又避免了游离药物的系统毒性问题。载体材料选用聚电解质层层沉积法制备的壳聚糖复合物，具有生物相容性好、降解可控等特性，经细胞毒性检测显示未产生显著细胞损伤。

研究还深入探讨了载体尺寸与巨噬细胞相互作用的关系。Sub载体（0.7μm）因尺寸接近溶酶体腔室（0.5-0.8μm），被巨噬细胞吞噬效率达92%，而Mic载体（4.1μm）通过表面修饰的聚乙二醇（PEG）层实现物理阻隔，确保药物在细胞内积累至阈值浓度后才会触发光裂解。这种双模递送策略使药物释放动力学呈现线性与指数级结合的特征，既保证初始快速响应，又维持后续持续释放。

在临床转化方面，研究突破了传统STING激动剂递送的限制：①载体封装使水溶性差的STING激动剂（分子量约820Da）实现稳定递送；②光控释放避免全身性炎症反应（IRs），动物模型中未观察到肝肾功能异常；③多模态载体设计兼顾细胞摄取效率与光热响应阈值调控。这种技术路径为解决免疫治疗中的"靶向递送-精准激活-安全控释"三重难题提供了新范式。

当前研究仍存在待完善之处：①载体循环使用次数未明确（细胞实验仅单次给药）；②未评估光热处理对肿瘤微环境影响（如pH、氧浓度变化）；③临床前模型与人体解剖结构的差异需进一步验证。后续研究可探索以下方向：开发智能响应型多载体系统（纳米颗粒+微球协同释放）、构建光热-化学双响应载体、优化激光辐照参数实现肿瘤三维精准覆盖。

该成果对实体瘤治疗具有里程碑意义。传统免疫检查点抑制剂存在"脱靶效应"问题，而通过重新编程TAMs实现局部免疫激活，可有效降低系统副作用。研究证实，经光控处理的M1极化TAMs能显著增强CD8+ T细胞浸润（实验组肿瘤内T细胞密度提高3.2倍），同时诱导PD-L1表达下调，形成"细胞毒性递送-免疫检查点抑制-效应细胞激活"的协同效应。这种从巨噬细胞表型调控切入的免疫治疗新策略，为克服实体瘤免疫抑制微环境提供了创新思路。