卡纳单抗用于系统性起病的幼年特发性关节炎/斯蒂尔病：来自BiKeR登记处的疗效和安全性数据

《EULAR Rheumatology Open》：Canakinumab for systemic-onset juvenile idiopathic arthritis/Still’s disease—effectiveness and safety data from the BiKeR registry

　　系统性幼年特发性关节炎/Still病（sJIA/Still’s disease）患者使用canakinumab的临床效果及治疗时机影响分析。研究纳入德国BiKeR注册的79例患者，比较不同治疗时机的疗效。结果显示，早期治疗（≤3个月）患者疾病活动度评分（sJADAS10）显著降低，且86%在3个月内达到疾病静止状态（ID）。无论一线或二线使用canakinumab，多数患者（81%-87%）在6-24个月时仍维持ID状态。早期治疗者sJADAS10与疾病持续时间呈负相关，提示窗口期治疗的重要性。不良反应以感染为主（38%），严重不良事件（SAE）发生率6.3%，未发现DRESS或特发性关节炎相关肺病。研究证实canakinumab在sJIA/Still’s病中的高效性和安全性，尤其早期应用可显著改善预后。

　　
### 研究背景与目的
系统性幼年特发性关节炎/Still’s病（sJIA/Still’s病）是一种以全身性炎症为特征的罕见自身免疫性疾病，其典型症状包括发热、皮疹、多关节肿痛等。由于缺乏特效疗法，患者常需长期依赖糖皮质激素和生物制剂，但现有治疗方案存在疗效不稳定、副作用多等问题。IL-1β抑制剂卡那库珠单抗（canakinumab）已被批准用于治疗难治性sJIA/Still’s病，但其真实世界应用中的疗效和安全性仍需进一步验证。本研究基于德国大型儿童风湿病生物制剂注册数据库（BiKeR），分析了79名接受卡那库珠单抗治疗的sJIA/Still’s病患者的临床特征、治疗反应及安全性，旨在探索疾病活动度与治疗时间窗的关系，为临床实践提供参考。

### 研究方法与数据来源
研究采用回顾性队列分析，数据来源于BiKeR注册库，该数据库收录了德国20家儿童风湿病学中心的802例JIA患者信息，涵盖人口学特征、疾病活动度评分、生物制剂使用史及不良反应等。纳入标准为确诊sJIA/Still’s病且至少接受过一次卡那库珠单抗治疗的患者。通过系统提取数据，将患者分为三组：治疗启动时疾病病程≤3个月、3-12个月、>12个月；同时根据生物制剂使用顺序分为一线治疗（39例）和二线及以上治疗（40例）。疾病活动度采用改良的sJADAS10评分系统，评估内容包括炎症指标（如C反应蛋白、发热频率）、关节受累情况及全身性症状（如皮疹、淋巴结肿大）。研究重点比较不同治疗时间窗和生物制剂使用顺序对患者预后的影响。

### 主要研究结果
#### 1. 疾病特征与基线差异
- **患者人口学特征**：79例患者中，女性占比42%，平均发病年龄5.4岁，中位病程7个月（0-13.5年）。早期治疗组（病程≤3个月）患者平均年龄更小（6.0岁），而晚期治疗组（病程>12个月）患者年龄较大（10.6岁），提示疾病早期进展可能更显著。
- **疾病活动度**：基线时，60.8%的患者存在活跃的全身性炎症（如发热、皮疹），47.4%伴有活动性关节炎。sJADAS10评分中位数为13.3分（10-16分），表明疾病处于中度至高度活动状态。值得注意的是，一线治疗患者基线sJADAS10评分（16.7分）显著高于二线治疗患者（9.1分，P<0.001），提示晚期治疗患者可能已从既往生物制剂（如托珠单抗、阿那白滞素）中获益，导致基线疾病活动度较低。

#### 2. 治疗效果与时间窗的关系
- **疾病无活动状态（ID）达成率**：总患者群体中，86%在治疗3个月内达到ID（sJADAS10≤2.9），其中早期治疗组（病程≤3个月）的ID达成率最高（92%），其次是中期组（3-12个月，85%），晚期组（>12个月，75%）。24个月后，ID状态保持率仍达87%。
- **亚组对比**：
- **治疗顺序**：一线治疗患者6个月、12个月、24个月ID达成率分别为81%、79%、80%，显著高于二线治疗患者的64%、66%、72%（P<0.05）。这可能因一线治疗患者基线炎症更重，早期干预更易控制急性炎症。
- **疾病持续时间**：早期治疗组（病程≤3个月）在3个月时sJADAS10评分降至2.1分（从基线16.7分），而晚期治疗组（病程>12个月）评分降至3.3分（从基线11.3分）。相关性分析显示，sJADAS10评分在6个月时与基线病程呈弱正相关（R=0.307，P<0.05），提示疾病持续时间越长，初期控制难度可能越大。

#### 3. 安全性评估
- **常见不良反应**：76例感染（38%患者）为最常见AE，包括COVID-19相关炎症综合征（7例）、呼吸道感染（如肺炎、支气管炎）及皮肤感染。其他AE包括中性粒细胞减少（3.8%）、肝功能异常（6.3%）及1例自杀倾向事件。
- **严重不良反应**：共报告33例SAE，其中5例为MAS（巨噬细胞激活综合征），包括1例死亡病例（死于MAS并发症）。所有MAS事件均在9-10天后缓解，未出现间质性肺病或DRESS综合征。
- **药物相互作用**：使用甲氨蝶呤（17.7%）或糖皮质激素（52%）的患者中，AE发生率更高（如甲氨蝶呤组AE率达52.3%）。但多数SAE与卡那库珠单抗直接相关，提示需关注生物制剂与合并用药的协同效应。

### 关键发现与临床意义
#### 1. 早期治疗的优势
研究证实，在疾病活动期早期（病程≤3个月）启动卡那库珠单抗治疗，ID达成率最高（92%）。这一结果与2024年EULAR/PReS指南中强调的“窗口期治疗”理论一致，即早期干预可阻断炎症级联反应，减少关节损伤和长期并发症。例如，早期治疗组的CRP水平在3个月内降至6.3 mg/L（基线38.8 mg/L），而晚期组仅降至9.7 mg/L（P<0.001）。这表明早期治疗不仅能快速控制炎症，还能更有效地降低炎症标志物。

#### 2. 治疗顺序的影响
一线治疗患者与二线治疗患者在ID达成率上存在显著差异（P<0.001）。可能原因包括：
- 一线治疗患者因传统疗法（如甲氨蝶呤、TNF抑制剂）无效，疾病活动度更高，卡那库珠单抗成为首选方案；
- 二线治疗患者可能因既往生物制剂（如托珠单抗）已部分控制炎症，卡那库珠单抗作为二线药物需克服更高的治疗抵抗。
此外，一线治疗患者的sJADAS10评分在6个月时显著降低（从16.7降至2.1分），而二线治疗患者同期评分仅从9.1降至5.3分，提示生物制剂序贯使用可能影响疗效。

#### 3. 疾病持续时间与预后的相关性
- **短期疗效**：病程≤3个月的患者在6个月时sJADAS10评分降至2.1分（中位数），而病程>12个月的患者评分仍为4.0分（P<0.05）。
- **长期维持**：24个月后，早期治疗组（病程≤3个月）的ID保持率为89%，而晚期组（病程>12个月）仅为70%。这可能与晚期患者因长期炎症已造成关节结构或脏器功能不可逆损伤有关。
- **治疗抵抗**：13例既往使用托珠单抗治疗的患者在换用卡那库珠单抗后仍无应答，提示需结合多种生物制剂（如IL-6抑制剂）制定个体化方案。

### 讨论与争议点
#### 1. 与现有研究的对比
- **与随机对照试验的差异**：赞助研究显示，卡那库珠单抗治疗6个月时ID率达76%，而本注册研究24个月时ID率高达87%，可能因本队列纳入了更多重症患者，且随访时间更长。
- **与意大利AIDA注册研究的一致性**：De Matteis等（2022）发现，卡那库珠单抗在80例sJIA/Still’s病患者中ID率达57.4%，与本研究的差异可能源于入组标准（如是否合并MAS）或评估时间点的不同。

#### 2. 早期治疗的“窗口期”机制
研究推测，sJIA/Still’s病的炎症风暴在早期（病程≤3个月）可能更易被IL-1β抑制剂抑制。动物模型显示，IL-1β在巨噬细胞活化综合征（MAS）中起核心作用，早期阻断可能防止器官损伤。本队列中，病程≤3个月的患者在治疗3个月时sJADAS10评分即降至2.1分（ID），而晚期患者需更长时间（12个月）才能达到相似水平。

#### 3. 安全性的再评估
尽管感染是主要AE（38%患者），但严重感染（SAE）仅占6.3%，且未出现间质性肺病等严重器官损害。这一结果与Iwata等（2021）的开放标签试验（238.3感染/100患者年）相比更优，可能因本队列患者基线疾病活动度更高，需更严格的风险管理（如定期疫苗接种、感染监测）。

#### 4. 研究局限性
- **样本量限制**：79例患者可能不足以得出普遍结论，尤其是晚期治疗组样本量偏少（29例）。
- **观察性偏倚**：患者分组依赖回顾性数据，可能存在选择偏倚（如医生更倾向在早期使用一线生物制剂）。
- **评估工具的局限性**：sJADAS10虽能综合评估炎症指标，但未纳入患者生活质量或长期预后的直接数据。

### 对临床实践的建议
1. **早期干预**：对于确诊sJIA/Still’s病且病程≤3个月的患者，推荐卡那库珠单抗作为一线治疗，以最大化ID达成率。
2. **序贯治疗策略**：若一线生物制剂（如IL-6抑制剂）无效，可考虑换用IL-1β抑制剂（如卡那库珠单抗）或联合治疗（如IL-1β+IL-6抑制剂）。
3. **安全性管理**：需加强感染预防措施，尤其是长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂的患儿。MAS监测应纳入常规随访（建议每3个月评估一次血常规和肝功能）。
4. **分层治疗**：根据疾病持续时间、生物制剂使用史及炎症标志物（如CRP、sJADAS10）制定个体化方案，例如对晚期患者可优先尝试IL-6抑制剂（如阿达木单抗）作为二线治疗。

### 未来研究方向
- **多中心大样本研究**：验证本队列结果，尤其是晚期患者（病程>12个月）的治疗反应差异。
- **生物标志物探索**：结合血清学指标（如IL-1β、IL-6水平）预测卡那库珠单抗疗效。
- **长期随访**：需跟踪5年以上，评估ID维持率及关节破坏、骨密度等长期结局。
- **成本效益分析**：比较不同治疗路径（如一线使用卡那库珠单抗 vs. 二线换药）的经济效益。

### 结论
本研究通过真实世界数据证实，卡那库珠单抗在sJIA/Still’s病中具有显著的疗效和安全性。早期治疗（病程≤3个月）可最大化ID达成率，而一线治疗相较于二线治疗效果更优。尽管感染风险增加，但通过规范管理可有效控制。未来需结合多组学数据优化治疗策略，并制定基于病程分期的标准化指南。