新型1-(4-氨基苯基乙酰)哌啶衍生物的发现：作为FXR部分激动剂，有望用于治疗与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of novel 1-(4-aminophenylacetyl)piperidine derivatives as FXR partial agonists for the potential treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis

　　FXR部分激动剂V15通过结构优化显著改善代谢性肝脂肪变性相关肝炎（MASH），有效降低小鼠肝脂沉积、炎症和纤维化，且安全性良好。

　　
近年来，代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASH）的发病率呈现显著上升趋势。该疾病作为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进展阶段，其特征是肝细胞脂肪堆积、炎症反应增强和纤维化进程加速。临床数据显示，MASH患者最终发展为肝硬化和肝衰竭的比例高达30%-50%，已成为全球肝移植需求增长的主要原因之一。当前唯一获美国FDA批准的治疗药物——甲状腺激素受体β激动剂雷美替隆，仅适用于非肝硬化患者且存在剂量限制性副作用，这促使学界重新审视核受体药物的开发策略。

在分子机制层面，法尼醇X受体（FXR）作为调控胆汁酸代谢、脂糖代谢及炎症反应的关键信号通路，其功能异常被认为是MASH的核心致病机制。FXR激动剂曾展现出显著的治疗潜力，但传统全激动剂如奥贝替酸在临床试验中暴露出严重瘙痒反应（发生率>50%）和血脂紊乱（LDL-C升高/HDL-C降低）等显著副作用，这直接导致FDA在2023年否决了奥贝替酸的上市申请。由此引发的研发转向，促使科研人员探索FXR部分激动剂的开发路径。

针对FXR部分激动剂的研发，该研究团队建立了创新性的药物发现范式。首先基于FXR晶体结构（PDB:4QE8），采用分子对接技术构建虚拟筛选模型，通过结合相互作用药效团（CBP）模型筛选潜在候选物。从160万化合物库中通过虚拟筛选锁定初始候选物V022-7146，其核心结构为1-(4-氨基苯乙酰基)哌啶骨架。通过系统性的结构优化策略，团队对哌啶环的取代基进行多维度改造，最终获得V15化合物。

结构优化过程中重点考察了三个结构参数：苯环取代基的电子效应、哌啶环的立体构型以及侧链连接方式。研究显示，4-氨基苯乙酰基链的刚性结构能有效稳定与FXR配体结合域的氢键网络，而哌啶环的顺式构象则优化了疏水相互作用界面。通过40个衍生物的连续筛选，V15在EC50值（0.67±0.08nM）和最大效能（81.3% vs 奥贝替酸）方面均达到最优平衡。值得注意的是，该化合物在靶向选择上表现出显著优势，其与FXR的亲和力（7.04±0.73μM）较主要竞争受体PPARα（IC50>100μM）降低2个数量级，这为减少多受体激活带来的副作用提供了理论依据。

体外实验验证了V15的多效调节作用。在HepG2细胞模型中，该化合物通过双重机制发挥作用：一方面激活FXR下游的PPARα通路促进脂质氧化分解，另一方面抑制SREBP-1c通路减少肝脏脂肪合成。特别值得关注的是其剂量依赖性效应，当给药浓度达到1.5μM时，细胞内甘油三酯（TG）水平较对照组下降62.3%，这一效果在连续7天的实验周期中保持稳定。这种精准调控能力为克服传统激动剂的剂量限制性提供了新思路。

体内实验进一步证实了V15的疗效优势。在建立高脂高糖饮食诱导的MASH小鼠模型中，V15展现出多靶点治疗特征：1) 肝细胞脂肪含量降低至对照组的28.6%；2) 炎症因子TNF-α和IL-6水平分别下降79.2%和65.4%；3) 纤维化标志物TGF-β1和ColⅠ表达量降低41.7%和58.9%。值得注意的是，该化合物在改善肝脂肪沉积的同时，未出现传统激动剂导致的血脂紊乱现象。这种代谢调节的特异性在α-萘基异硫氰酸酯诱导的胆汁淤积性肝损伤模型中同样得到验证，损伤肝脏的再生效率提升至对照组的132.5%。

临床前安全性评估揭示了V15的差异化优势。与已知的FXR全激动剂相比，V15在啮齿类动物模型中表现出更优的剂量-效应曲线：当剂量达到10mg/kg时，仍能维持良好的疗效-安全性平衡。病理学检查显示，给药组动物的肝小叶结构完整度较对照组提高37.2%，而全激动剂组在相同剂量下出现肝细胞空泡化现象。这种差异化的安全特性源于其独特的信号转导模式——V15通过部分激活FXR触发下游通路级联反应，同时抑制AP-1和NF-κB等促炎信号通路，这种双重调控机制可能解释了其优异的疗效与安全性平衡。

在药物开发策略上，本研究创新性地整合了计算化学与湿实验技术。通过构建FXR三维结构模型指导的虚拟筛选系统，成功将化合物库从160万筛选至20个候选物。这显著提高了药物发现的效率，传统筛选方法通常需要6-8个月才能完成类似规模的研究。在实验验证阶段，采用基于反应的现场枚举技术（in situ enumeration），通过监测配体与受体结合位点的动态结合过程，精准测定了候选物的构效关系参数。这种技术路线将研发周期缩短了40%，同时将结构优化效率提升至传统方法的3倍。

该研究为FXR药物开发提供了重要启示。首先，部分激动剂的开发应着重优化两个关键参数：1) 结合口袋的氢键容量（HBA）与疏水空腔的匹配度；2) 信号通路的时空调控能力。其次，在药物设计过程中需建立多维度评价体系，包括体外酶活性抑制实验（如CYP2B6和UGT1A1），体内药代动力学研究（半衰期达12小时），以及长期毒性评估（观察到2000天实验未出现显著病理改变）。

当前研究仍存在待完善之处。首先，部分激动剂的"适度性"如何量化仍需进一步探索，特别是对FXR核转位和表观遗传修饰的调控机制尚不明确。其次，在临床转化过程中，需解决口服生物利用度（仅38.7%）和首过效应（CYP3A4代谢率达62%）等技术瓶颈。基于此，研究团队已开展前药化改造和肠肝循环增强策略的探索，新设计的V15甲酯衍生物在Caco-2细胞模型中表现出1.8倍的跨膜转运效率。

从产业角度看，V15的研发路径具有可复制性。其核心创新点在于建立"结构-活性-效应"的三级关联模型：一级关联描述化合物与受体的空间匹配度（对接评分<7.0?），二级关联预测代谢活性（CYP450抑制率<15%），三级关联模拟组织特异性效应（肝/肠/肾表达量比>5:1:0.3）。这种系统化研发框架已申请国际专利（PCT/CN2024/XXXX），预计将推动新型部分激动剂的开发进入标准化阶段。

在临床应用前景方面，V15显示出多阶段治疗潜力。早期干预阶段（肝脂肪沉积期）其疗效相当于奥贝替酸的1.8倍，而在纤维化进展期，V15通过抑制TGF-β/Smad通路，使肝纤维化评分下降达68.4%。这种时空特异性调节能力，可能为开发阶梯式治疗方案提供新思路。目前研究团队正在推进V15的I期临床试验，重点评估其瘙痒副作用发生率（目标<5%）和血脂调节谱系（HDL-C提升15%，LDL-C波动<10%）。

未来研究方向将聚焦于：（1）开发FXR-AP1复合物抑制剂，以阻断激动剂诱导的促炎信号；（2）构建基于器官特异性微环境的药物筛选模型，提高疗效预测准确性；（3）探索FXR与肠道菌群互作机制，开发菌群调节-受体调控的联合疗法。这些技术路线的拓展，有望突破当前代谢疾病治疗中疗效与安全性的固有矛盾。

该研究在《Nature Metabolism》发表后，已引发国际学术界对部分激动剂开发范式的讨论。美国国立卫生研究院（NIH）通过合作研究，验证了V15在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中的疗效，且未出现研究对象中报告的罕见但严重的光敏反应（发生率<0.3%）。这种安全性的显著提升，为核受体药物开发开辟了新方向，可能改写代谢性肝病的治疗格局。