由C. lunata NRRL 2178菌株通过人参皂苷Rg1微生物转化产生的二氢原人参三醇：一种有潜力用于靶向肺癌治疗的抗癌药物

《Current Cancer Therapy Reviews》：Microbial Production of Dihydroprotopanaxatriol from Ginsenoside Rg1 by C. lunata NRRL 2178 as a Promising Anti-cancer Drug for Targeting Lung Cancer

　　肺癌防治研究中，通过真菌 Curvularia lunata NRRL 2178 将人参皂苷Rg1转化为原人参二醇（DHPPT），证实其可显著降低B[a]P诱导的小鼠肺部氧化应激（MDA↓60.5%）、炎症因子（IL-6↓32.9%）、血脂异常（HDL-C↑87.5%）并抑制NADPH氧化酶表达（NOX-4↓63.5%），病理学显示肺泡结构完整。

　　

摘要

引言：肺癌仍然是全球主要的健康问题，香烟烟雾中的苯并[a]芘（B[a]P）被确定为主要的致癌物。本研究探讨了曲霉菌（Curvularia lunata NRRL 2178）将人参皂苷Rg1生物转化为二氢原人参三醇（DHPPT）的过程，并通过全面的生化和组织学分析评估了其对B[a]P诱导的肺毒性的保护作用。

方法：通过C. lunata对Rg1进行发酵生成DHPPT，然后通过正丁醇提取和柱层析法分离纯化，并利用傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和1H核磁共振光谱（1H-NMR）对其进行了表征。细胞毒性通过MTT实验对A549细胞进行评估。体内实验包括血浆脂质分析（总胆固醇TC、甘油三酯TG和高密度脂蛋白胆固醇HDL-C）、肺氧化应激标志物（谷胱甘肽GSH、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GPx和丙二醛MDA）、炎症介质（IL-6、NF-κB）以及基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-12）的检测，同时还测量了NADPH氧化酶（NOX-2和NOX-4）的基因表达。此外，还采用了H&E染色方法进行了组织病理学分析。

结果：DHPPT表现出较强的抗癌活性（IC50 = 67.66 μg/mL），同时毒性较低（LD50 = 780 mg/kg）。在暴露于B[a]P的小鼠中，DHPPT（39 mg/kg）显著提高了HDL-C水平（87.5%）和抗氧化标志物水平（GSH 162%、CAT 74.6%、GPx 79.8%），降低了TC（28.9%）、TG（26.7%）和MDA（60.5%），减少了炎症标志物（IL-6 32.9%、NF-κB 36.0%、MMP-2 53.3%、MMP-12 40.5%），并下调了NOX-2（52.7%）和NOX-4（63.5%）。组织病理学结果显示肺泡结构得到保护，炎症反应减轻。

讨论：DHPPT的治疗效果涉及多种机制，例如通过提高GSH、CAT和GPx的水平增强抗氧化作用，从而清除自由基；降低MDA表明脂质过氧化反应减弱。抗炎作用通过减少IL-6和NF-κB来抑制细胞因子信号通路；降低MMP-2/MMP-12的表达有助于限制组织重塑。此外，下调NOX-2/NOX-4的表达减少了活性氧的生成。DHPPT相较于他莫昔芬更有效的效果表明其能够同时针对B[a]P引起的氧化应激、炎症和基因异常。此外，C. lunata的生物转化过程去除了葡萄糖基团，提高了药物的生物利用度，同时保留了活性苷元结构。

结论：DHPPT通过协同的抗氧化、抗炎和基因调控机制，显示出显著的化学预防B[a]P诱导的肺损伤的作用。这些发现支持进一步开发微生物转化的人参皂苷作为多功能治疗剂，未来需要开展临床研究以评估其应用潜力及其与传统治疗方法的协同效果。