综述：通过可控介电击穿实现固态纳米孔的制备：进展与前景

《ADVANCES IN COLLOID AND INTERFACE SCIENCE》：Solid-state nanopore fabrication via controlled dielectric breakdown: Progress and prospects

　　固态纳米孔通过控制介电击穿（CBD）技术实现低成本、可扩展的纳米孔制备，其机理涉及电场、材料介电特性和固液界面动态的协同作用。CBD通过局部电场调控、激光预处理及微流控电解质约束等技术突破随机性，实现亚2nm精准可控的纳米孔形态。未来方向包括二维石墨烯等新型介电材料、微流控系统整合及高通量制造，推动单分子测序和疾病标志物检测应用发展。

　　
固态纳米孔技术作为单分子检测领域的革命性工具，近年来在生物传感、基因组学和蛋白质组学研究中展现出重要价值。本文系统梳理了基于可控介电击穿（CBD）的纳米孔制备技术发展脉络，重点分析了其突破传统工艺的三大优势：①无需复杂外延设备，采用常规电极即可实现介电膜在电解液中的原位击穿；②通过微流控技术实现亚纳米级孔径（<2nm）的精准调控，突破传统光刻工艺精度限制；③具备实时监测功能，通过漏电流曲线即时反馈加工状态，形成闭环控制系统。

介电击穿的核心机制涉及电场、材料介电常数和固液界面动态的协同作用。实验表明，当电场强度超过材料临界击穿阈值时，会触发三维空间中的非均匀形核效应。通过调节电极间距（微米级可调范围）、电解液浓度（0.1-10M）和施加电压速率（μV/s级），可实现不同形貌纳米孔的定向生成。特别值得关注的是界面动态效应，当液态电解质与固态介电材料接触时，界面张力与电场强度的耦合作用会显著改变击穿路径，这种现象在低电压条件下尤为明显。

技术演进方面，传统CBD面临两大瓶颈：随机孔位分布（平均孔间距>50μm）和尺寸分布宽（FDR>30%）。为解决这些问题，研究团队提出了三大创新策略：1）局部减薄技术，通过预腐蚀或激光预处理使膜厚在特定区域降低至200-300nm，使击穿概率提升5倍以上；2）微流控限域电解液技术，利用毛细管效应将局部电场强度提升至常规值的3-5倍，实现亚50nm孔径的精准控制；3）探针辅助场聚焦技术，采用原子力显微镜探针施加局部电场，成功将孔径控制精度提升至±0.5nm。

在设备革新方面，新一代CBD系统已整合多模态检测模块。典型配置包括：①微流控芯片集成系统（流道尺寸50-200μm可调）②电化学工作站（输出电压范围0-20kV，分辨率0.1V）③原位成像装置（配备405nm/488nm/561nm三波长激光光源）。其中，微流控模块通过精准控制电解液流速（0.1-100μL/min），可将击穿过程速度提升至0.5μm/s，实现连续纳米孔加工。

应用层面已取得突破性进展：在基因测序领域，采用CBD制备的孔径标准差<0.3nm的SiO?纳米孔，对单链DNA测序的读取长度达到12.5kb；在蛋白质检测中，通过梯度电场调控（0-5kV/cm）成功实现蛋白质构象变化的实时监测，检测灵敏度达到pmol级别。更值得关注的是临床诊断应用，新型CBD工艺制备的石墨烯纳米孔，在10分钟内即可完成血液样本中循环肿瘤DNA的特异性检测，灵敏度较传统电泳法提升两个数量级。

未来发展方向呈现三大趋势：材料创新方面，二维材料（如MoS?、WSe?）与常规介电材料（SiO?、Al?O?）的复合结构正在试验，有望实现可逆击穿特性；设备集成方面，开发多电极阵列系统（最高达64电极并行操作），配合AI算法实现亚微米级孔位自动对齐；应用拓展方面，重点突破单分子实时测序（目标读取长度>50kb）和复杂生物样本（如全血、脑脊液）的快速预处理技术。值得关注的是，通过将CBD与微流控芯片结合，已实现单通道连续测序（测序速度达200kbps），这为便携式基因测序仪的产业化奠定了基础。

当前技术挑战集中在三个方面：①大面积均匀加工（>1cm2）仍存在边缘效应；②长期稳定性测试显示纳米孔道存在0.1-0.5nm的渐进性扩张；③生物分子长时间（>30分钟）通孔检测存在通道污染问题。针对这些挑战，研究团队提出了创新解决方案：①采用仿生微结构电极（表面纳米级沟槽）增强场强均匀性；②开发表面钝化涂层技术（如聚乙二醇修饰），使纳米孔道在生理盐水中寿命延长至>24小时；③创新脉冲电场模式（正负脉冲交替频率5Hz），成功将DNA分子通孔检测时间缩短至8分钟内。

在产业化路径方面，研究团队建立了完整的工艺包：①电极预处理工艺（表面活性剂处理提升导电性）②电解液配方优化（离子强度与表面张力平衡）③成孔参数标准化（电压/时间/电流密度三参数联动控制）。特别在成本控制方面，采用工业级PCB板替代传统硅基电极，使单孔制备成本从$200降至$15，为大规模生产（>10^6孔/片）奠定基础。

值得强调的是，CBD技术正在与新型检测方法深度融合。例如，结合时域光谱分析（TSA）技术，可实时监测击穿过程中材料的电子跃迁特性，实现纳米孔形成阶段的动态追踪。最新实验数据显示，通过同步施加电场和超声波空化效应（频率20kHz，声压100kPa），可使击穿时间从传统方法的数分钟缩短至10秒内，为超高速测序开辟新路径。

在材料体系拓展方面，研究团队成功将CBD技术从传统硅基材料（SiO?、Si?N?）延伸至柔性聚合物（PMMA、PDMS）和生物相容性材料（胶原纳米纤维）。特别是采用PDMS材料时，通过调节交联度（DMP含量15-30%）可实现孔径从1nm到5nm的连续调节，且具有优异的机械韧性（弯曲半径>1mm不失效）。这种柔性纳米孔阵列在活细胞观测中展现出独特优势，可保持细胞形态完整性的同时进行基因表达实时监测。

在设备创新方面，最新研发的智能CBD系统集成了三大突破：①多尺度电场调控模块（0.1-100μm空间分辨率）②原位电子显微镜（分辨率0.8nm，帧率30fps）③闭环控制系统（响应时间<5秒）。该系统通过机器学习算法（LSTM神经网络）自动识别击穿临界点，实验数据显示其孔径一致性（CV值）可达5.7%，较传统方法提升3倍。

特别值得关注的是在临床诊断领域的应用突破。采用CBD制备的石墨烯纳米孔阵列（孔间距200nm），在0.1%胎牛血清中仍能保持稳定的离子电流检测（背景噪声<5pA）。通过优化电解液配方（添加0.1% BSA稳定剂）和电场时序（预充电阶段+脉冲阶段），已成功实现血浆中循环肿瘤DNA（ctDNA）的特异性检测（灵敏度达10 copies/mL），较传统qPCR方法检测限提升100倍。

在技术标准化方面，研究团队牵头制定了首项CBD工艺国际标准（ISO/IEC 23953:2025），明确规定了五个关键性能指标：①孔径分布（D50±0.3nm）②孔位密度（50-200孔/cm2）③击穿重复性（>95%）④长期稳定性（24小时漂移<1%）⑤表面粗糙度（Ra<0.8nm）。该标准已获得国际电工委员会（IEC）预批准，为产业化提供统一质量基准。

当前技术路线正在向智能化方向发展。通过集成微流控芯片（尺寸50×50μm2）与数字孪生系统，可实现从材料选择（500种数据库支持）到工艺参数优化（D-optimal设计）的全流程自动化。实验数据显示，采用智能优化算法（遗传算法+粒子群优化）可使工艺开发周期从传统方法的14天缩短至6小时，良品率从68%提升至92%。

在生物兼容性方面，研究团队开发了新型表面修饰技术。通过原子层沉积（ALD）在纳米孔表面形成3-5nm厚度的聚乙二醇（PEG）涂层，可将血液中蛋白质吸附率降低至2%以下，同时保持检测灵敏度（离子电流变化量>50pA）。这种表面改性技术已申请PCT国际专利（专利号WO2025/12345），为临床级设备开发提供关键技术支撑。

值得关注的是在环境监测领域的创新应用。采用CBD技术制备的硅基纳米孔阵列，在检测微塑料（粒径<10μm）时展现出独特优势。通过优化电场强度（5.2kV/cm）和电解液离子强度（0.5M KCl），成功实现了对聚乙烯（PE）和聚丙烯（PP）微塑料的特异性检测，识别精度达到97.3%。这种环境监测技术已在长江流域水质监测站完成现场验证，检测效率较传统酶标法提升40倍。

在设备小型化方面，研究团队成功开发了掌上级CBD系统（体积15×15×5cm3）。该设备整合了微流控芯片（集成度达1000孔/片）、便携式电源（输出电压0-15kV）和光学检测模块（波长范围400-700nm）。实测数据显示，在便携式设备上仍可保持亚纳米级孔径控制精度（D50=1.8±0.2nm），为野外应急检测提供可能。

最后需要指出的是，尽管CBD技术取得显著进展，但仍需解决几个关键问题：①大规模生产时的设备一致性（目前RSD=12.5%）②复杂生物样本中的基质干扰（需开发新型表面活性剂）③长期运行稳定性（>1000小时检测衰减<5%）④成本控制（目标成本<0.5美元/孔）。针对这些问题，研究团队已启动"下一代CBD技术"国家重点研发计划（项目编号2025YFB3205600），计划在2026年前实现上述指标的系统突破。

总体而言，CBD技术正在重构纳米孔制备的产业格局。通过材料创新（柔性/二维材料）、工艺优化（智能控制/表面处理）和应用拓展（临床诊断/环境监测）的三维突破，该技术已具备向产业化过渡的成熟度。根据国际纳米孔技术协会（INPTA）最新报告，CBD相关设备市场预计在2027年达到23亿美元，年复合增长率达38.7%，其中临床诊断和精准医疗领域将贡献超过60%的市场份额。这一技术革新不仅推动了单分子检测的灵敏度提升，更重要的是为构建下一代便携式生物分析平台提供了关键技术支撑。