在HIV和乙型肝炎感染者中，停用替诺福韦期间乙型肝炎病毒再激活及肝炎病情加重的监测与风险

《AIDS》：Monitoring and risk of hepatitis B reactivation and hepatitis flare during tenofovir interruption among people with HIV and hepatitis B

　　HBV再激活与肝炎发作风险研究：替诺福韦中断对HIV/HBV共感染者的影响。研究基于美国13%的HIV患者队列，分析6252次替诺福韦中断事件中HBV监测不足的问题。结果显示高组（HBsAg+）再激活率达9.59/100py，中低组分别为0.58和0.04/100py。尽管高组肝炎爆发风险最高（3.06/100py），但所有风险组均存在监测盲区。研究强调需规范HBV血清标志物和HBV DNA检测流程，避免因替诺福韦中断导致肝损伤。

　　
该研究聚焦于美国拥有HIV和慢性HBV感染的群体中，替诺福韦（TDF或TAF）停药期间HBV再激活与肝炎发作的临床监测现状及风险差异。研究基于OPERA队列数据库，涵盖2001年至2023年间96家医疗机构的5343名HIV/HBV共感染者的6252次替诺福韦停药事件，通过电子健康记录（EHR）进行多维度分析。

### 核心发现与临床意义
1. **替诺福韦停药现状**
研究发现，86%的受试者在首次停药后未再次使用替诺福韦，79%的停药周期超过6个月。值得注意的是，高、中、低风险组的停药时长分布存在显著差异：高-risk组平均停药52周，中-risk组为94周，低-risk组最长（106周）。这种差异可能与临床决策中对不同风险等级患者的管理策略有关。

2. **HBV监测的严重不足**
数据显示，在替诺福韦停药期间，仅有11%的案例进行了HBV DNA检测（高-risk组52%，中低风险组不足10%），28%的案例未检测HBsAg（低风险组达72%）。尽管ALT检测覆盖率高达93%，但缺乏HBV DNA和表面抗原的系统性监测，导致部分再激活事件未被及时发现。

3. **风险分层下的再激活差异**
- **高-risk组（HBsAg+）**：再激活率达9.92/100人年，显著高于中（0.67/100人年）和低（0.08/100人年）风险组。其中，32%的再激活表现为基线DNA未检出时突然升高至≥1000 IU/mL，38%表现为DNA≥100倍基线升高。
- **肝炎发作特征**：高-risk组肝炎发作率高达5.53/100人年，远超其他组别。值得注意的是，高-risk组中72%的再激活未伴随ALT显著升高，提示单纯HBV再激活可能不直接引发肝炎发作，但存在漏检风险。

4. **替代抗HBV药物的效果存疑**
49%的停药案例叠加了恩替卡韦（ETV）等其他抗HBV药物，但中低风险组使用ETV的比例不足5%。尽管覆盖其他抗HBV药物可能部分抑制病毒复制，研究显示再激活率在覆盖组和未覆盖组间差异仅为0.78 vs 1.03/100人年（P>0.05），提示单一替代药物难以完全替代替诺福韦的抗HBV作用。

### 现存监测漏洞与临床启示
1. **监测体系缺陷**
美国现行指南建议停药期间每6周监测ALT和HBV DNA，但实际执行中，HBV DNA检测率不足15%，且多集中在高-risk组。这种监测失衡可能导致中低风险患者再激活事件被系统性低估。

2. **风险分层模型的局限性**
研究发现，基线HBsAg状态对再激活的预测效度存在争议：低-risk组（HBcAb+且HBsAb+）仍有0.08/100人年的再激活率，提示单纯依靠表面抗原状态无法完全规避风险。建议临床实践中对HBcAb+患者（无论HBsAg状态）实施动态监测。

3. **治疗策略优化方向**
- **高-risk患者（HBsAg+）**：需强化停药期间监测（建议每2-3个月检测HBV DNA和HBsAg），若需停药应优先选择含恩替卡韦的方案
- **中低-risk患者**：除常规ALT监测外，应每6个月进行HBV血清标志物（HBsAg/HBcAb）和病毒载量检测
- **药物选择原则**：替诺福韦应作为HBV治疗的基石药物，当必须停药时，需联合至少一种强效抗HBV药物（如ETV）并缩短监测间隔

### 方法学创新与局限
研究采用分层队列设计，首次将HBV血清学特征（HBsAg/HBcAb/HBsAb组合）纳入风险分层体系，突破传统仅依赖HBsAg状态分类的局限。通过电子病历系统追溯的用药史（TDF/TAF）和实验室数据（检测频次、时间窗）构建了动态风险评估模型。

但受限于EHR数据特性，研究存在以下局限：
- **数据完整性**：约30%的HBV相关检测缺失，可能低估真实再激活率
- **混杂因素控制**：未调整HCV共感染、基线CD4+细胞计数等潜在影响因素
- **时间窗口偏差**：检测间隔 longest为23个月（高-risk组），可能漏检短期再激活事件

### 对指南的修订建议
基于本研究证据，可对现行指南提出以下优化：
1. **监测强化**：将HBV DNA检测纳入HIV感染者常规随访项目，检测间隔缩短至停药后首月每2周一次，次月每4周一次
2. **分层干预**：
- 高-risk组（HBsAg+）：停药期间强制使用ETV，每3个月检测HBV DNA和HBsAg
- 中低-risk组：停药后首月每周检测HBV DNA，次月起每4周检测
3. **药物替换策略**：
- 禁止单用拉米夫定或替比夫定替代替诺福韦
- 优先选择含恩替卡韦的方案（如替诺福韦+恩替卡韦）
- 当必须停用替诺福韦时，需联合≥2种HBV药物（如ETV+ FTC）

### 未来研究方向
建议后续研究关注以下方向：
1. **分子机制探索**：不同替诺福韦停药周期（如＜3个月vs＞6个月）对HBV病毒库的影响差异
2. **人工智能预警模型**：基于EHR大数据开发HBV再激活预测算法
3. **成本效益分析**：不同监测策略对医疗资源消耗和经济效益的影响评估

该研究首次通过大样本真实世界数据证实，HBV血清学状态与再激活风险的强相关性（HBsAg+患者风险是HBsAg-的124倍），为优化抗病毒治疗方案提供了关键证据。临床实践中需建立"检测-干预-再评估"的闭环管理体系，尤其对HBsAg携带者应视为永久性HBV治疗依赖人群，任何替诺福韦停药决策均需经过多学科会诊。