BRIDGE-DS研究：一项多中心、观察性、回顾性分析，探讨达格列净与西格列汀联合用药对伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高心血管风险的2型糖尿病患者可改变的心血管危险因素的影响

《Cardiovascular Endocrinology & Metabolism》：BRIDGE-DS study: a multicenter, observational, retrospective analysis of dapagliflozin and sitagliptin combination on modifiable cardiovascular risk factors in T2DM patients with ASCVD or high cardiovascular risk

　　本研究评估了达格列净/西格列汀固定剂量组合（FDC）在印度T2DM合并ASCVD或高心血管风险患者中的疗效和安全性，3个月后显著降低HbA1c（8.9%→7.4%）、FPG（173.0→129.3 mg/dl）、PPG（257.2→185.2 mg/dl）、总胆固醇（234.3→192.7 mg/dl），升高HDL（46.0→49.4 mg/dl），降低SBP（150.5→131.5 mmHg）和FRS（15.9%→9.4%），但出现尿路感染（19.43%）、脱水（19.25%）和低血糖（18.15%）等不良反应。

　　
### 研究背景与意义
近年来，2型糖尿病（T2DM）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的关联性日益凸显。在印度等亚洲国家，T2DM的患病率持续攀升，且患者往往伴随多种心血管风险因素，如高血压、高血脂、吸烟史等。这些因素不仅加剧了糖尿病患者的代谢紊乱，还显著增加了心脑血管事件的发生率和死亡率。尽管指南推荐多种药物组合以控制血糖并降低心血管风险，但针对特定人群（如合并ASCVD的高危患者）的固定剂量复方制剂（FDC）的临床证据仍较为有限。此外，印度本土的临床数据相对匮乏，难以全面反映该地区患者的真实治疗情况。因此，本研究旨在通过真实世界证据，评估一种新型FDC——达格列净/西格列汀（10mg/100mg）在T2DM合并ASCVD或高心血管风险人群中的疗效与安全性。

### 研究设计与样本特征
研究采用回顾性、多中心、观察性设计，纳入来自印度不同医疗机构及糖尿病专科诊所的1091名T2DM患者。所有患者均存在ASCVD或高心血管风险，定义为至少满足以下条件之一：高血压（收缩压≥140mmHg）、血脂异常（总胆固醇≥200mg/dl或低密度脂蛋白<40mg/dl）、吸烟史，或Framingham风险评分（FRS）≥10%。基线数据显示，患者平均年龄54岁，男性占比71%，54.6%有吸烟史，46.7%存在饮酒习惯。此外，约70%的患者正在接受他汀类药物（如阿托伐他汀、辛伐他汀）治疗，73%使用降压药物，51.5%服用抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷）。这些基线特征表明，研究样本具有典型的高危T2DM患者特征。

### 关键研究结果
1. **血糖控制与代谢改善**
- **糖化血红蛋白（HbA1c）**：从基线8.9%降至7.4%（降幅达1.5%，P<0.001），显著优于国际糖尿病联盟推荐的7%以下目标值。
- **空腹血糖（FPG）**：从173mg/dl降至129.3mg/dl（降幅25.6%），显示该组合对餐后血糖（PPG）也有显著调控作用（从257.2mg/dl降至185.2mg/dl）。
- **血脂变化**：总胆固醇（TC）下降18.6%（从234.3mg/dl降至192.7mg/dl），同时高密度脂蛋白（HDL）升高6.7%（从46.0mg/dl升至49.4mg/dl），提示复方制剂在调节脂质代谢方面具有协同效应。

2. **心血管风险因子改善**
- **血压控制**：收缩压（SBP）从150.5mmHg降至131.5mmHg（降幅12.8%），显示药物可能通过利尿作用间接改善血压。
- **FRS降低**：Framingham风险评分从15.9%降至9.4%（降幅41.4%），表明该组合能有效综合改善多维度心血管风险指标。这一结果与既往SGLT-2抑制剂（如达格列净）和DPP-4抑制剂（如西格列汀）的独立研究部分吻合，但首次在印度人群的FDC应用中验证了协同效果。

3. **安全性评估**
- **主要不良反应**：尿路感染（19.43%）、脱水（19.25%）、低血糖（18.15%）为最常见的副作用，均与SGLT-2i和DPP-4抑制剂已知的临床不良反应谱一致。
- **其他罕见事件**：包括血压下降（6.05%）、生殖系统真菌感染（5.96%）及肾功能指标轻微波动（7.88%）。值得注意的是，低血糖发生率虽高，但未出现严重酮症酸中毒事件，可能与联合用药的剂量优化相关。

### 讨论与临床启示
1. **复方制剂的协同机制**
达格列净通过抑制肾脏近端小管葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄，同时改善胰岛素敏感性；西格列汀则通过增强GLP-1和GIP的活性，延缓胃排空并抑制食欲。两者的联合应用可能通过多靶点干预实现血糖、血压、血脂及心血管风险的同步优化，尤其适合需要多重达标治疗的高危患者。

2. **与现有证据的对比**
国际多中心试验（如DECLARE-TIMI 58）已证实达格列净对心肾保护的独立作用，但本研究的创新点在于：
- **人群特异性**：聚焦印度高发的T2DM-ASCVD合并症，填补本土化证据空白。
- **综合风险评分改善**：FRS的显著降低（降幅超40%）提示复方制剂在心血管风险分层管理中的潜力。
- **短期疗效验证**：尽管随访仅3个月，但代谢指标的快速改善（如FPG降幅达25.6%）与长期心血管结局可能存在关联，需后续研究验证。

3. **局限性及未来方向**
- **观察性研究的偏差**：可能存在未记录的医疗行为选择（如基线已接受优化治疗的患者被纳入）。
- **随访周期不足**：3个月的数据无法预测长期安全性（如酮症酸中毒累积风险、肾功能进展）。
- **地域局限性**：样本主要来自大中城市医院，需扩展至基层医疗机构验证普适性。
建议未来开展随机对照试验（RCT），延长随访至2年以上，并纳入不同亚型（如非酒精性脂肪肝合并T2DM）的亚组分析。

### 结论
达格列净/西格列汀FDC在T2DM合并ASCVD或高危心血管人群中的疗效和安全性表现突出，3个月内显著改善血糖、血脂、血压及FRS，且不良反应可控。该结果为印度临床实践提供了重要参考，支持复方制剂作为高危患者的首选治疗方案之一。后续需关注长期用药对心血管硬终点的影响，并探索与现有指南推荐药物（如SGLT-2i单药治疗）的性价比对比。

### 研究局限性补充说明
尽管本研究提供了重要的真实世界证据，但其回顾性设计可能存在混杂因素（如基线用药差异未完全控制）。此外，样本中男性占比过高（71%），且平均年龄54岁，可能影响结果的外推性。建议后续研究纳入更均衡的性别比例和年龄跨度，并通过生物标志物（如尿蛋白、炎症因子）深入分析复方制剂的作用机制。