综述：神经保护剂作为急性缺血性中风再灌注治疗辅助疗法的安全性与有效性：一项随机对照试验的系统性回顾与荟萃分析

《Journal of Neurosurgical Anesthesiology》：Safety and Efficacy of Neuroprotective Agents as Adjunctive Therapies for Reperfusion in the Treatment of Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials

　　缺血性脑卒中（AIS）患者接受再通治疗时，神经保护剂（NPAs）联合治疗可提高90天功能独立率（OR:1.28），但仅在血管内治疗（EVT）组显著（OR:1.43），而静脉溶栓（IVT）组无统计学差异。安全性良好，未增加死亡或颅内出血风险。研究提示NPAs可能通过抗氧化、抗炎等多机制改善EVT后预后，但需更多针对不同再通策略的个体药物研究。

　　
近年来，急性缺血性卒中（AIS）的救治策略持续优化，而神经保护剂（NPAs）作为再灌注治疗的重要补充手段，其临床价值仍存在争议。一项纳入13项随机对照试验（RCT）、共3736名AIS患者的系统综述与元分析，通过对比NPAs与安慰剂在联合再灌注治疗中的效果，揭示了神经保护剂在改善患者功能预后的潜力及其应用局限性。

### 研究核心发现
1. **功能预后改善**
联合NPAs的AIS患者90天改良Rankin量表（mRS）评分达0-2（即生活基本独立）的比例显著高于安慰剂组（优势比OR=1.28，95%置信区间1.12-1.46，P<0.001）。但该改善效应具有再灌注治疗类型的差异性：仅接受外周动脉介入治疗（EVT）的患者中，NPAs使功能独立率提升更显著（OR=1.43）；而单纯静脉溶栓（IVT）或IVT联合EVT的患者中未观察到统计学差异。

2. **短期神经功能改善**
7项研究显示，NPAs组从基线到30天后的NIHSS评分下降幅度优于对照组（OR=-0.26，95%CI=-0.40至-0.12，P<0.001），提示早期神经保护效应。

3. **安全性优势**
在死亡风险（OR=0.83）、24小时内 symptomatic intracranial hemorrhage（sICH，OR=0.92）及卒中复发率（OR=1.14）等安全性指标上，NPAs未显示显著不良影响。

### 关键差异与机制解析
1. **再灌注治疗类型的影响**
- **EVT组**：NPAs应用显著改善功能预后（OR=1.43，P=0.022），可能与EVT治疗窗口（24小时内）与NPAs的时效性协同作用有关。EVT通过机械取栓恢复血流，但术后血管再通不完全可能仍需神经保护。
- **IVT组**：未达显著差异（OR=1.51，P=0.099），推测因IVT治疗需在4.5小时内完成，此时缺血性损伤已不可逆，NPAs的干预窗口可能重叠不足。

2. **药物作用机制分类**
研究将12种NPAs分为两类：
- **抗氧化为主**（如NBP、乌头酸）：OR=1.38（P<0.001），因其清除自由基、抑制炎症反应，可延缓缺血半暗带损伤。
- **多机制协同**（如nerinetide、edaravone）：OR=1.10（P=0.419），显示单一机制药物效果更优，提示多靶点干预可能更适合复杂病理环境。

3. **给药时机与途径**
- EVT联合NPAs的给药时机集中在术后6小时内（如Cheng等使用动脉内甘油三硝酸酯），而IVT组多在溶栓后立即给药（如Wang等使用NBP静脉注射）。
- 给药途径差异显著：动脉内给药（如AGAIN试验）可直接作用于缺血灶，而静脉给药（如URICO-ICTUS试验）需克服血脑屏障。

### 临床启示与未来方向
1. **精准分层治疗**
建议对EVT适用患者优先考虑NPAs联合治疗，尤其是存在侧支循环不足但血管再通成功者。对IVT患者，需进一步研究NPAs的剂量与给药时程优化。

2. **药物选择策略**
抗氧化类NPAs（如NBP）在联合治疗中效果更明确，但需警惕其与溶栓药物（如rt-PA）的相互作用。例如，Hill等研究发现nerinetide可能降低rt-PA的峰值浓度，提示联合用药需个体化评估。

3. **研究局限性**
- 样本异质性：纳入研究NPAs种类达12种，机制复杂，难以明确单一靶点效果。
- 部分试验设计缺陷：如Poljakovic等纳入样本量较小（n=23），可能影响结果稳定性。
- 长期预后数据不足：现有研究多关注90天结局，缺乏对1年以上预后的追踪。

4. **转化医学方向**
- **生物标志物指导**：需开发预测NPAs疗效的血液/影像指标（如缺血程度分级、血脑屏障完整性检测）。
- **联合模式创新**：探索NPAs与再灌注时序的协同（如溶栓后2小时启动抗氧化治疗）。
- **机制验证**：针对已发表的动物研究（如抗氧化剂减少血脑屏障破坏），亟需开展多中心对照试验验证。

### 结论
NPAs作为再灌注治疗的补充手段，在特定人群（如EVT患者）中可显著提升90天功能独立性，且未增加严重不良事件风险。未来研究应聚焦于以下方向：
- 筛选最佳NPAs组合（如抗氧化剂+抗凋亡药物）
- 建立缺血时间窗与药物代谢动力学匹配模型
- 开发个体化给药方案（如根据NIHSS评分分层）

该研究为AIS后48小时内接受EVT的患者提供了循证支持，但需更多高质量证据完善不同治疗场景下的应用标准。