《Frontiers in Immunology》：Inflammaging: triggers, molecular mechanisms, immunological consequences, sex differences, and cutaneous manifestations
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衰老相关的慢性低度全身炎症（inflammaging）是由细胞衰老、线粒体功能障碍、肠道菌群失调等多种机制驱动，导致固有和适应性免疫系统重构，促进心血管、神经退行性疾病及皮肤老化。性别差异显著，女性因雌激素保护作用炎症较轻，而男性更易受环境因素（污染、压力）和代谢紊乱（肥胖）影响。炎症衰老的关键标志包括促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）升高、衰老相关分泌表型（SASP）及免疫细胞功能失调。
炎症衰老的机制、免疫影响与性别差异研究综述
1. 炎症衰老的定义与核心特征
炎症衰老（inflammaging）作为近年来衰老研究的重要进展，指在无明确感染或疾病状态下持续存在的低度全身性炎症反应。该现象于2000年由Franceschi团队首次提出，被认为是连接免疫衰老与多器官退行性病变的关键机制。其核心特征表现为：
- 促炎因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）的持续升高
- 老年斑（senescent cells）的异常积累与SASP分泌
- 免疫稳态的系统性失衡
- 慢性炎症与组织损伤的恶性循环
2. 与免疫衰老的异同
两者在表现上存在显著重叠：均表现为炎症因子水平升高和免疫功能衰退。但本质不同：
- 炎症衰老侧重系统性炎症反应，免疫衰老更强调适应性免疫功能的退化
- 老年斑是炎症衰老的特异性标志物
- 炎症衰老的炎症信号可促进免疫衰老进程，反之亦然
- 治疗策略存在差异：抗炎干预可能加重免疫衰老，而免疫增强可能加剧炎症
3. 炎症衰老的触发机制
3.1 内源性衰老机制
- 细胞衰老：端粒缩短（
121）、DNA损伤（
10）、线粒体功能障碍（
13）导致SASP分泌
- 蛋白质错误折叠：清除机制（蛋白酶体/自噬）衰退导致氧化应激（
14）
- 自噬缺陷：线粒体自噬受阻（
54）导致ROS积累
- 肠道屏障破坏：菌群失调（
23）与肠漏（
24）形成恶性循环
3.2 外源性环境因素
- 饮食不当：高AGE饮食（
34）和肥胖（
37）促进炎症
- 环境污染：PM2.5激活TLR通路（
42）、内分泌干扰物改变菌群（
45）
- 心理应激：激活NLRP3炎症小体（
46）和糖皮质激素抵抗（
47）
4. 对免疫系统的影响
4.1 先天性免疫改变
- 巨噬细胞：M1表型占比增加（
52），吞噬功能下降（
50）
- 中性粒细胞：NETosis能力减弱（
67），ROS清除能力下降（
54）
- 树突状细胞：抗原呈递能力衰退（
68），促炎因子分泌增加
4.2 适应性免疫重塑
- T细胞：CD8+细胞记忆耗竭（
74），Th1/Th17优势（
91）
- B细胞：ABCs（年龄相关B细胞）增殖（
94），AID表达受限（
99）
- Treg细胞：功能抑制（
73），Foxp3表达异常（
92）
5. 性别差异与激素调控
5.1 性别特异性差异
- 男性：更早出现慢性炎症（65岁前），IL-6水平显著高于女性（
112）
- 女性：更晚出现免疫衰老（65岁后），雌激素保护作用（
115）
- 激素波动影响：绝经后雌激素骤降（
127），导致IL-6上升（
133）
5.2 激素作用机制
- 雌激素：激活线粒体保护通路（
117），抑制DDR（
123）
- 存在矛盾效应：生理浓度抑制炎症（
130），高浓度可能激活促炎通路（
132）
- 雄激素：促进M1巨噬细胞极化（
138），加剧脂多糖敏感性（
140）
6. 皮肤炎症衰老的病理特征
6.1 细胞层面的改变
- 表皮角质形成细胞：SASP受体CD267表达上调（
152）
- 成纤维细胞：衰老相关分泌表型（SASP）导致胶原合成减少（
154）
- 老年斑：β-半乳糖苷酶活性检测（
150）
6.2 微生物群相互作用
- 保护菌减少（
159）：Staphylococcus aureus生物膜形成
- 促炎菌增加（
160）：Corynebacterium acnes促进IL-1β分泌
- 菌群-宿主互作：短链脂肪酸合成减少（
161）
6.3 环境暴露效应
- UV辐射：激活JNK通路（
151）
- 空气污染物：PM2.5导致线粒体膜电位下降（
42）
- 营养不良：必需脂肪酸缺乏加速屏障修复延迟（
156）
7. 治疗策略与干预方向
7.1 针对性靶向
- 老年斑清除：Senolytics药物（
154）
- 炎症因子调控：IL-1β抑制剂（
157）
- 线粒体保护：NAD+前体补充（
13）
7.2 生活方式干预
- 膳食调整：地中海饮食降低MMP-9水平（
142）
- 运动处方：中等强度运动可逆转巨噬细胞极化（
40）
- 睡眠管理：夜间皮质醇峰值降低与炎症缓解相关（
46）
7.3 激素替代疗法
- 绝经后雌激素补充：降低CRP水平（
131）
- 雄激素调节：改善脂联素敏感性（
138）
8. 未来研究方向
8.1 跨学科整合需求
- 需建立"炎症衰老生物标志物"（如SASP分泌谱）
- 开发联合检测平台：整合代谢组学（
35）、微生物组学（
160）、表观组学
8.2 临床转化挑战
- 治疗窗口期：炎症衰老在疾病早期即可检测（
133）
- 效应评估：需建立"炎症衰老指数"（IEI）综合评分体系
- 个体化治疗：基因多态性（如TLR4 rs4915988）影响治疗反应
9. 社会健康影响
- 性别差异：男性更易受职业暴露（
140）影响，女性对室内空气污染（
116）更敏感
- 代际传递：儿童期肠道菌群失调（
23）与老年炎症相关
- 经济负担：慢性炎症导致工作日损失增加（
143）
该研究体系揭示了炎症衰老作为连接基础衰老与临床疾病的枢纽机制，其复杂性和多维度特征要求跨学科协作研究。最新数据显示，通过靶向SASP分泌通路（
151）和恢复肠道菌群稳态（
161），可在啮齿类模型中实现炎症衰老的逆转化（
128）。临床前研究提示，联合干预线粒体功能（
13）和激素水平（
131）可能产生协同效应。然而，如何平衡炎症控制与免疫监视功能仍是亟待突破的瓶颈。
