综述：肺动脉高压中内皮素受体拮抗剂的选择：综合性叙述性综述

《Advances in Therapy》：Selection of Endothelin Receptor Antagonists in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: A Comprehensive Narrative Review

　　本综述系统探讨了三种内皮素受体拮抗剂（ERA）——波生坦（Bosentan）、安立生坦（Ambrisentan）和马西替坦（Macitentan）在肺动脉高压（PAH）治疗中的应用。文章重点分析了各药物独特的理化性质、药代动力学（PK）、受体选择性（ETA/ETB）、作用机制（如马西替坦的持续受体占据）及临床疗效与安全性差异（如波生坦的肝毒性风险）。作者强调，在缺乏头对头临床试验的情况下，理解各ERA的异同对个体化治疗选择至关重要，并为医患共同决策提供了详实的药理学依据。

　　

引言

肺动脉高压（PAH）是一种罕见、进行性且致残性的疾病，其特征是肺动脉压力升高，可导致右心室（RV）肥厚、右心衰竭甚至死亡。当前治疗指南建议，对无心肺合并症的特发性PAH、遗传性PAH、药物/毒素诱导性PAH或结缔组织病相关PAH（PAH-CTD）患者，初始治疗应采用内皮素（ET）受体拮抗剂（ERA）与5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）的联合方案。对于高危患者，推荐在ERA+PDE5i基础上加用静脉/皮下前列腺素类似物。这一推荐在第七届世界肺动脉高压研讨会中得到强化，确认ERA+PDE5i联合方案是所有低危或中危PAH患者的一线疗法。

自2001年美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个ERA波生坦（Tracleer?）用于PAH患者以来，已有二十余年。目前，FDA批准用于成人PAH的ERA有三种：波生坦、安立生坦（Letairis?）和马西替坦（Opsumit?）。此外，马西替坦与PDE5i他达拉非（Adcirca?）的复方单片制剂马西替坦+他达拉非（Opsynvi?）也于2024年获FDA批准用于世界卫生组织功能分级（WHO FC）II级和III级的成人PAH患者。

目前尚无头对头临床试验能对波生坦、安立生坦和马西替坦的整体疗效、安全性或在关键患者亚群中的表现进行全面比较。因此，理解每种ERA的相似之处和独特性对于临床医生制定个体化治疗决策至关重要。

PAH中双重ET受体拮抗的基本原理

内皮素-1（ET-1）主要由血管内皮细胞产生，是一种强效血管收缩剂，在心血管稳态中起主要作用，并与PAH的病理生理学相关。ET-1是ETA和ETB受体的内源性激动剂，这两种G蛋白偶联细胞表面受体在肺部血管中高表达。在正常生理情况下，肺部ETA受体主要表达在肺动脉血管平滑肌细胞（SMCs）上；ETB受体在血管SMCs上也有发现，但在正常生理情况下主要由内皮细胞表达。

ETA和ETB受体在人类中有63%的序列同源性，但功能不同。在正常生理条件下，ET-1与SMCs上的ETA和ETB受体结合促进血管平滑肌的局部血管收缩。相反，当ET-1与内皮细胞上的ETB受体结合并激活时，一氧化氮（NO）和前列腺素的释放促进血管舒张。ETB受体的激活还可导致ET-1从循环中清除。此外，有证据表明ETA和ETB受体可形成功能性异源二聚体，从而阻断血管收缩，这可能是动物模型中观察到的双重ET受体阻断协同效应的基础。

在PAH中，血浆和肺血管内皮中的ET-1水平升高。此外，SMCs上的ETB受体表达上调，而内皮细胞上的表达下调，导致持续的血管收缩、细胞增殖和血管重塑。

ERA的理化性质影响其在PAH中的临床作用机制

波生坦、安立生坦和马西替坦都是ET-1的竞争性正位拮抗剂，但它们的理化性质不同。波生坦对ETA受体有高亲和力，也能结合并抑制ETB受体，而安立生坦仅高选择性作用于ETA受体。为了改进波生坦，进行了广泛的药物化学研究，最终发现了马西替坦，一种烷基磺酰胺取代的嘧啶类化合物，表现出对ETA的强效抑制和对ETB的显著亲和力。

三种ERA对ETA和ETB的选择性由其受体结合口袋中的特定残基决定。波生坦和安立生坦显示出典型的高亲和力化合物的受体结合动力学（即快速结合和解离速率）。相比之下，马西替坦的特征是与波生坦和安立生坦相比，受体结合动力学较慢，导致受体占据时间延长。波生坦和安立生坦的ETA受体占据时间短（约1分钟），而马西替坦的ETA受体占据时间比波生坦或安立生坦长15至20倍（约17分钟）。

配体-受体结合模式的差异是马西替坦持续受体占据的基础。分子建模和冷冻电镜表明，马西替坦在水溶液中形成紧凑结构，能紧密且深入地嵌入ETA受体结合位点的子口袋中。马西替坦与ETA受体的结合主要涉及紧密的疏水相互作用，静电结合最小；而与马西替坦相比，波生坦和安立生坦因其更强的酸性和较低的亲脂性而显示出电荷依赖性结合。波生坦仍然结合良好，对ETA受体的亲和力略高于ETB，但对ETB受体的选择性高于马西替坦；这是因为ETB受体中相应的结合位点似乎比ETA受体更广阔，因此能容纳波生坦中较大的疏水基团（这是马西替坦所没有的）。安立生坦对ETB受体的亲和力非常低，但对ETA受体具有高亲和力和选择性，这是由其羧酸基团形成的强效离子键和氢键以及与ETA受体结合口袋内的疏水相互作用耦合所致。这些受体结合特性的差异反映在每种ERA对ETA与ETB受体的相对选择性上——波生坦为20:1，安立生坦>4000:1，马西替坦为50:1。

双重ET受体拮抗的临床前概念验证

波生坦、安立生坦和马西替坦的理化性质也影响其体内作用方式。由于大部分ET-1由血管内皮产生并释放到下面的间质空间，而ET受体主要位于SMCs和肺泡壁上，因此ERA穿过脂质膜的能力至关重要。与波生坦和安立生坦相比，马西替坦酸性较弱、亲脂性更高（分布常数更高，即脂相与水相的比例更大）、酸解离常数更高（即非离子形式的百分比更高），所有这些都有利于组织渗透。在临床前模型中，马西替坦及其主要活性代谢物Aprocitentan（在早期研究中称为ACT-132577）与波生坦相比，显示出增强的肺和右心室分布。

由于马西替坦的主要代谢物（即Aprocitentan）具有药理活性，了解其体内给药时的作用机制也很重要。Aprocitentan也是一种双重ET受体拮抗剂，对ETA与ETB受体的相对选择性为16:1。活性代谢物的系统暴露量是马西替坦暴露量的三倍，预计贡献约40%的总药理活性。图1描绘了每种ERA在PAH中提出的作用机制示意图。

ERA药代动力学（PK）差异影响治疗效果和给药频率

每种ERA的PK影响其治疗效果和给药频率。马西替坦由于其低水溶性而吸收缓慢，约8小时达到峰值血浆浓度（其活性代谢物为30小时），而安立生坦约为2小时，波生坦为3-5小时。在考虑了每种药物达到稳态所需的时间以及其清除和消除特性后，波生坦应每日两次给药治疗PAH，而马西替坦和安立生坦可每日一次给药。

所有三种ERA都经历涉及细胞色素P450（CYP）酶的肝脏代谢，包括CYP3A4。与波生坦和马西替坦不同，安立生坦还经历肝脏葡萄糖醛酸化。安立生坦没有活性代谢物，而波生坦和马西替坦都有。证据表明，波生坦的效力可能有10-20%归因于其药理活性代谢物Ro 48-5033，而马西替坦的效力可能高达40%归因于其药理活性代谢物Aprocitentan。这影响了给药后药物保持活性的时间。波生坦的终末消除半衰期为5小时，而安立生坦和马西替坦则显著更长（分别为9-15小时和16小时）。此外，马西替坦的活性代谢物的终末消除半衰期为48小时，这对其作为ERA的持续活性很重要。

特殊人群

波生坦经历广泛的肝脏代谢，在中度肝损伤患者中，波生坦及其活性代谢物的系统暴露量显著增加。通常，应避免在中度或重度肝损伤患者中使用波生坦。类似地，不推荐在中度或重度肝损伤患者中使用安立生坦，并且轻度肝损伤患者对安立生坦的暴露可能增加。证据表明，轻度、中度或重度肝损伤患者使用马西替坦无需调整剂量。

严重肾功能不全对波生坦PK的影响很小，无需调整剂量。安立生坦在轻度或中度肾功能不全患者中未见显著影响，这些患者无需调整剂量。尚无安立生坦在严重肾功能不全患者中的数据。与健康受试者相比，严重肾功能不全患者中马西替坦及其活性代谢物的水平有所增加，但认为该增加不具临床相关性，无需调整剂量。

药物相互作用

ERA之间代谢的差异体现在与其他CYP底物（包括西地那非、他达拉非、酮康唑、环孢素、格列本脲、洛匹那韦/利托那韦、利福平和激素避孕药）发生药物相互作用的可能性不同，存在一些禁忌症或推荐剂量调整。波生坦具有发生显著临床相关药物相互作用的潜力。其与环孢素A和格列本脲合用是禁忌的，当与激素避孕药、辛伐他汀、洛匹那韦/利托那韦和利福平合用时需要额外监测/剂量调整。尽管经历葡萄糖醛酸化和CYP介导的代谢，安立生坦的药物相互作用潜力很小。只有环孢素被证明会增加对安立生坦的暴露；因此建议与环孢素合用时，安立生坦的每日剂量限制在5毫克。马西替坦的研究显示有一定的药物相互作用潜力。应避免与强效CYP3A4诱导剂（如利福平）、CYP3A4抑制剂（如酮康唑和利托那韦）以及中度双重或联合的CYP3A4和CYP2C9抑制剂合用。

ERA在PAH中的临床疗效和安全性

临床试验、真实世界研究和荟萃分析中的疗效

波生坦、安立生坦和马西替坦在PAH中的疗效已在临床试验中得到证实，每种ERA均作为单药治疗或与其他疗法（例如，与PDE5i的双药治疗，以及与PDE5i和前列腺素类似物的三药治疗）联合使用。还进行了真实世界研究（即观察性/回顾性登记、图表审查和上市后监测研究）和荟萃分析。

最初使用波生坦和安立生坦单药治疗的注册研究评估了短期疗效，使用6分钟步行距离（6MWD）测试作为主要终点。尽管在PAH患者的临床管理中很重要，但已有一些建议表明，运动能力的变化可能对临床相关结局（即死亡、住院和临床恶化）的预测价值有限，尤其是在接受联合治疗的患者中。2008年，终点和临床试验设计工作组建议使用临床恶化时间和死亡率的复合终点，以便在PAH研究中提供更有意义的评估。随后，进行了关键的以事件驱动的研究。其中第一项研究SERAPHIN表明，马西替坦单用或在此基础上加用背景治疗（ mostly a PDE5i）显著降低了首次发生PAH相关事件或死亡的时间。类似地，在事件驱动的AMBITION研究中，安立生坦和他达拉非的初始联合治疗导致临床失败事件的风险显著低于安立生坦或他达拉非单药治疗。然而，COMPASS-2未能证明在西地那非基础上加用波生坦能额外降低首次发病率/死亡率事件时间的好处。

目前尚无市售ERA的头对头临床试验。在没有头对头试验的情况下，人们进行了荟萃分析，试图比较波生坦、安立生坦和马西替坦在PAH中的疗效，尽管许多已发表的证据综合的质量和有效性较低。最近（2022年），Zhao等人比较了波生坦和安立生坦单药治疗，对五项临床试验（Study 351, BREATHE-1, BREATHE-5, ARIES-1, and ARIES-2）进行了网络荟萃分析。他们发现波生坦和安立生坦在6MWD、Borg呼吸困难指数和临床恶化方面无显著差异。最近的一项贝叶斯网络荟萃分析比较了各种PAH靶向疗法（包括所有三种ERA）作为单药治疗和联合治疗的疗效。分析中包含的50项研究中包括事件驱动的AMBITION、COMPASS-2和SERAPHIN研究。作者得出结论，ERA+PDE5i联合治疗是PAH的最佳选择，累积排名曲线下面积分析显示，波生坦与PDE5i或伊洛前列素联合在6MWD主要终点上表现最佳。

安全性与耐受性

波生坦、安立生坦和马西替坦长期使用通常耐受性良好。然而，如表4所示，每种ERA都与特定的不良事件（AE）相关，应予以承认和监测。

外周水肿既是PAH已知的临床后果，也被认为是ERA的副作用。水肿可能源于ERA的肾脏或血管效应，包括由于阻断肾集合管中ET受体介导的钠排泄和利尿导致的液体潴留，或前毛细血管小动脉血管舒张和毛细血管通透性的变化。安立生坦引起外周水肿的风险似乎高于其他ERA。一项对10项随机对照试验的网络荟萃分析发现，安立生坦显著增加外周水肿风险 versus 安慰剂（31.1% vs 19.0%；风险比[RR] 1.62, 95% 置信区间[CI] 1.23, 2.13; P=0.0001）；然而，波生坦（15.8% vs 11.9%；RR 1.32, 95% CI 0.87, 2.00; P=0.19）和马西替坦（17.1% vs 18.1%；RR 0.95, 95% CI 0.68, 1.31; P=0.73）则没有。当观察安立生坦与PDE5i（他达拉非）联合使用时，AMBITION研究发现，安立生坦+他达拉非组（45%）的外周水肿风险比安立生坦单药（33%）和他达拉非单药（28%）更常见；外周水肿导致分别有4名、3名和1名患者停止治疗。相比之下，COMPASS-2显示波生坦+西地那非（19%）与西地那非单药治疗（16%）相比，外周水肿发生率差异很小。A DUE研究也报告，接受马西替坦+他达拉非单片联合治疗的患者外周水肿发生率（13%）与马西替坦单药（11%）或他达拉非单药（11%）相似；仅联合治疗组有1名患者因此停药。

血红蛋白和血细胞比容的下降通常是轻微的，发生在所有ERA中；尤其发生在给药后的最初几周内，之后趋于稳定。这些事件似乎不是由出血或溶血引起。对大鼠的临床前研究表明，静脉侧的血红蛋白和血细胞比容下降比动脉侧更大，表明血浆容量重新分布可能是这一临床观察结果的基础。建议对所有ERA进行监测，在罕见情况下可能需要输血。当检查10项随机对照试验的结果时，马西替坦似乎显著增加贫血风险 versus 安慰剂（11.0% vs 3.2%；RR 3.42, 95% CI 1.65, 7.07; P<0.01），但波生坦（8.3% vs 5.9%；RR 1.39, 95% CI 0.67, 2.86; P=0.37）和安立生坦（14.6% vs 9.3%；RR 1.58, 95% CI 0.88, 2.82; P=0.12）则没有。当ERA与PDE5i联合使用时，贫血发生率似乎高于ERA单用。例如，在COMPASS-2中，接受波生坦+西地那非的患者有11%经历贫血，而单独接受西地那非的患者为7%。类似地，在AMBITION中，联合治疗组有15%的患者经历贫血，而安立生坦单药治疗组为6%，他达拉非单药治疗组为12%。在A DUE研究中，接受马西替坦+他达拉非作为单片联合治疗的患者有19%经历贫血；这导致一名需要输血纠正低血红蛋白的患者退出，但所有其他病例均为轻度/中度严重程度。相比之下，马西替坦单药治疗组和他达拉非单药治疗组分别有3%和2%的患者经历贫血。

所有ERA均可引起胚胎-胎儿毒性，妊娠期禁用。由于存在严重出生缺陷的风险，ERA此前仅能通过风险评估与减灾策略（REMS）下的限制性项目获得；然而，REMS要求已于2025年初取消。迄今为止，获取安立生坦和马西替坦不需要加入REMS项目，