瑞舒伐他汀通过靶向依赖预苯基化过程的RhoA/ROCK1和ERK/NF-κB信号通路，从而减轻肾纤维化

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Risedronate attenuates renal fibrosis by targeting prenylation-dependent RhoA/ROCK1 and ERK/NF-κB signaling

　　本研究评估雷奈酸对单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的肾纤维化的作用，通过动物实验和细胞模型分析其机制，发现雷奈酸显著改善肾结构和功能，抑制炎症因子及RhoA/ROCK1、ERK/NF-κB信号通路，为CKD治疗提供新思路。

　　

摘要

慢性肾脏疾病（CKD）是一个全球性的健康问题，其发病率和死亡率持续上升。重新利用现有药物为加速CKD的治疗进展提供了宝贵的机会。瑞舒伐他汀（RIS）是一种含氮的双膦酸盐类药物，已被批准用于预防和治疗与骨骼相关的疾病，在CKD中也具有治疗潜力。因此，我们旨在研究RIS在Sprague–Dawley（SD）大鼠单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的肾纤维化以及重组人转化生长因子-β1（rh-TGF-β1）诱导的正常大鼠肾上皮细胞（NRK-52E）纤维化中的治疗效果。随机分组后，实验动物分别接受假手术处理、UUO处理或UUO+RIS（5 μg/kg，皮下注射，每周两次）处理，持续21天。治疗后收集血浆、尿液和肾脏组织样本，进行生化、组织学和免疫组织化学分析。此外，NRK-52E细胞被分为正常对照组（NC）、rh-TGF-β1组及rh-TGF-β1+RIS（10 μM）组，培养48小时后，对细胞活力、细胞形态及免疫细胞化学指标进行检测。RIS治疗显著恢复了肾脏质量比和肾功能参数，组织病理学研究表明RIS显著保护了UUO大鼠的肾脏结构。免疫组织化学、ELISA和qRT-PCR检测结果显示，RIS显著降低了UUO大鼠体内的FPPS、p-NF-κB、TNF-α、IL-6、TGF-β和CTGF的水平，以及胶原蛋白和纤维连接蛋白的表达。免疫细胞化学分析还表明RIS抑制了NRK-52E细胞中p-ERK 1/2、RhoA和ROCK1的蛋白预缩醛化依赖性表达。研究结果表明，RIS通过调控依赖预缩醛化的RhoA/ROCK1和ERK/NF-κB信号通路来抑制肾纤维化，这在CKD治疗中具有临床应用前景。