综述：暴露组学在儿童健康研究中的前景与挑战

《Pediatric Research》：The promise and challenges of exposomics in child health research

　　本综述系统阐述了暴露组学（exposomics）这一新兴领域，该领域通过整合地理信息系统（GIS）、生物监测、可穿戴传感器和多组学（multi-omics）等技术，全面评估生命早期环境暴露（exposome）对儿童健康的影响。文章强调了在发育关键窗口期（如孕期和婴幼儿期）进行纵向队列研究的重要性，并讨论了当前实践项目（如HELIX和EXPOsOMICS）的初步发现与面临的挑战（如测量误差、成本高昂），为制定精准公共卫生干预策略提供了新视角。

　　

引言

慢性非传染性疾病的地理和时间分布模式在很大程度上反映了社会经济和环境状况。全球疾病负担（GBD）项目发现，84种可改变的风险因素（包括环境、代谢和行为因素）导致了全球约60%的死亡，凸显了环境在驱动疾病负担中的重要性。现代工业化社会中的饮食模式、生活方式以及广泛存在的化学污染是疾病的主要环境驱动因素。这些风险因素与健康的社会决定因素（如社会经济地位、教育水平）相互作用，使得通过人群层面干预解决环境风险因素具有巨大潜力，但这需要生命历程的视角和目标优先级的确定。

传统的环境健康研究通常局限于单一暴露或单一健康结局的评估，无法反映真实世界中环境暴露的复杂性、相互作用及多效性。暴露组（exposome）的概念应运而生，它类似于基因组，旨在描述个体从受孕开始一生中所有环境暴露的整体。过去十年，系统捕获暴露组及其与人类健康关系的方法，已成为理解慢性疾病环境风险因素的全面替代方案。

暴露组学拥抱生命历程视角，认识到在 prenatal（产前）和早期 postnatal（产后）快速发育的关键窗口期，环境暴露对终身健康和疾病风险具有最显著和持久的影响。生命早期是脆弱期，因为此阶段伴随着快速生长以及器官发生和成熟的敏感窗口。暴露的性质、持续时间和严重程度取决于暴露的类型和时机。发育轨迹的扰动可编程持续的结构、生理和稳态缺陷。生命早期的经历，如在大脑发育关键期暴露于逆境，会印刻个性、心理健康障碍和认知能力。研究早期环境暴露与发育轨迹及后期健康之间的联系面临独特挑战，包括经胎盘转移和母乳喂养等独特的暴露途径。婴儿还具有更高的体表面积与体重比、不成熟的皮肤屏障功能、更高的呼吸频率以及不成熟的解毒系统，这些都增加了其对环境毒物的吸收和暴露影响。

测量暴露组

暴露组学结合了多种方法和数据源来捕获“暴露组”，并将其与来自生物样本的多组学数据整合，以识别健康结局的预测因子及其生物标志物。暴露组涵盖了一般外部暴露、特定外部暴露和内部环境这三个相互关联和重叠的领域。

邻里层面数据

利用地理信息系统（GIS）软件，结合现有的土地利用地图和卫星数据库中的地理空间信息，可以建立暴露模型，用于预测建筑环境和室外暴露。收集的信息包括交通、噪音、绿地、气象条件、空气质量和自然灾害等，可以通过家庭和学校地址分配给研究参与者。空气中污染物（如PM₁₀、PM_2.5、二氧化氮（NO₂）和臭氧（O₃）的邻里层面数据来源于固定位置的空气监测站。饮用水和土壤是接触有机污染物、农药、金属、塑化剂等的来源，其监管监测数据也可用于测量外部暴露。

个体层面暴露

个体层面暴露可通过更密集的方法收集，包括测量生物样本中的化学物质及其代谢物、个人传感器以及问卷调查或访谈。对尿液、血液和母乳等生物样本进行靶向分析，可直接提供化学暴露内化剂量的信息。基于质谱的分析技术可用于准确测量数百种已明确的有毒物质。计算毒代动力学模型（如生理基于毒代动力学模型PBTK）可以考虑生命阶段、生理和生化差异，从母体暴露水平预测胎儿和婴儿的暴露。量化自我（QS）或自我追踪的兴起，以及用于化学污染、噪音和紫外线的环境传感器的发展，为低成本、便携式、连续实时的个体层面暴露组数据收集提供了独特机会。例如，可穿戴颗粒物（PM）传感器可实时量化个人暴露于空气污染物的情况。被动采样也可通过硅胶腕带等非侵入性方式进行。此外，还有用于测量室内环境（如温度、湿度和室内空气污染物）的固定采样器和传感器。

问卷和访谈用于收集关于生活方式、行为、心理社会因素和社会经济地位的个体层面信息，这些信息可与个人监测设备和邻里层面测量的数据整合。评估营养摄入依赖于自我报告方法，但准确捕获营养环境存在困难，而这正是暴露组研究的一个关键缺口。

测量生物反应的多组学方法

暴露组学整合一种或多种组学技术，对生物样本进行深度分子表型分析。捕获代谢组、蛋白质组、微生物组、转录组等层面生物系统的大规模数据，结合生物信息学工具，可全面描绘对环境暴露的内部反应及其与健康指标的关系。高分辨率代谢组学（HRM）在暴露组学研究中扮演特别有价值的角色，因为它能同时通过定量外源生物转化代谢物来揭示内源性代谢反应和内化暴露。加合物组学（adductomics）是代谢组学的补充，描述了蛋白质靶点（如白蛋白、血红蛋白）或DNA化学修饰的非靶向检测。用于组学分析的常见生物样本包括尿液、静脉血和血清。胎儿内部环境的监测依赖于脐带血、胎粪和羊水样本。

暴露组学研究的承诺

大量的流行病学数据已确定了各种环境暴露与妊娠结局、神经发育结局、儿童疾病和代谢健康之间的联系。然而，这些研究通常关注单一暴露或暴露组，忽略了人类暴露的复杂现实。暴露组学作为一种新兴的流行病学方法，旨在通过整合多学科数据收集方法，捕获真实生活中完整的暴露集合，从而更全面地理解健康和疾病的环境驱动因素。将暴露组的全面评估与测量生物反应的多组学方法相结合，可以识别由环境触发因素驱动的疾病的早期生物标志物。其无假设性质适用于识别未知或新出现的环境健康风险。

将暴露组学付诸实践

对环境健康日益增长的兴趣促使建立了大型孕期和儿童队列研究。尽管这些纵向队列旨在收集广泛的环境变量，但已发表的研究主要采用传统方法。人类早期暴露组（HELIX）项目是欧洲六项出生队列的大型合作项目，真正实践了暴露组学方法。在该项目中，通过GIS和卫星数据构建的土地利用、污染和噪音地图来估算室外暴露；通过问卷评估个体暴露；在子队列中，通过固定传感器、智能手机等设备密集收集个人层面暴露和临床健康结局数据，并应用高通量组学方法（如代谢组学）链接暴露组与儿童健康结局。

早期发现表明，暴露组因地区和时间而异，特定的暴露模式与独特的分子特征相关。暴露组-组学全关联研究（ExWAS）方法揭示了产前和产后时期不同的暴露组-组学关联。产前时期烟草暴露的影响占主导，而儿童期的主要关联则由全氟烷基物质（PFOS）、有机氯化合物、某些重金属等驱动。产前暴露主要影响DNA甲基化，而儿童期暴露对多组学层面有更广泛的影响。网络分析确定饮食是化学毒物暴露的主要来源。其他研究还发现了绿地与出生体重之间的新正相关关系，并确认空气质量和二手烟是儿童环境疾病负担的重要部分。

EXPOsOMICS是另一个旨在整合欧盟现有队列内外暴露组信息的大型项目。其早期结果强调了“微环境”（如室内环境）在决定个人PM暴露方面的重要性，并发现产前PM暴露是与血压和胰岛素信号相关分子特征的重要驱动因素。

暴露组研究的挑战

尽管暴露组学的前景令人兴奋，但在实施这一新概念方面仍存在显著挑战。暴露组学的规模既是其优势也是局限。在大样本多队列研究中测量广泛的环境暴露和健康结局耗时且昂贵。生命早期暴露组研究挑战更大。个体层面暴露的密集收集成本高、可行性差、依从性问题是限制。生物样本中内化暴露的横断面评估局限性，以及单时间点测量可能无法反映慢性暴露（尤其是非持久性污染物），可能导致暴露水平错误分类。高通量组学也受样本量、成本等可行性问题限制，且仅提供具有高个体间变异性的生物过程快照。用于某些组学分析的生物样本仅是感兴趣组织的替代物。尽管暴露组学旨在捕获环境的全部，但不可能测量所有环境暴露。最后，暴露组学的复杂性带来了统计挑战，例如缺失数据的可能性更大、随机关联风险更高，以及环境因素之间强烈的相关性使得难以梳理根本驱动因素。

总之，暴露组学通过全面、无偏的方法研究环境对健康的影响，尤其在生命早期这一关键时期，具有重塑公共卫生干预策略的巨大潜力，但其成功实施仍需克服方法学、技术和分析方面的重大障碍。