基于非雌激素性双酚的安全可持续聚酯设计：计算毒理学与绿色合成的协同创新

《Nature Sustainability》：Safe-and-sustainable-by-design approach to polyesters from non-oestrogenic bisphenols

　　本刊推荐：针对双酚A(BPA)的内分泌干扰问题，研究团队采用安全可持续设计(SSbD)框架，通过计算机模拟筛选172种双酚类化合物，从中选出20种可再生木质素来源的候选物进行绿色催化合成。体外实验证实双愈创木酚F(bisguaiacol F)为最优BPA替代物，其聚酯材料兼具优异热稳定性(Tg=22℃)和柔韧性(断裂伸长率237%)。该研究为开发非雌激素性高性能聚合物提供了创新范式。

　　

在现代化学工业高度依赖不可再生资源的背景下，双酚A(BPA)作为年产数百万吨的塑料原料，其雌激素活性引发的健康风险日益引发关注。研究表明BPA可通过激活雌激素受体(ERα/ERβ)模拟内源性雌激素17β-雌二醇(E2)的功能，与生殖障碍、代谢疾病等健康问题密切相关。尽管欧盟已逐步禁止BPA在食品接触材料中的应用，但多数替代物仍存在类似内分泌干扰效应。这一困境促使科学家寻求兼具安全性与可持续性的新型聚合物原料。

本研究创新性地采用安全可持续设计(SSbD)框架，通过多学科交叉策略开发非雌激素性双酚聚酯材料。研究团队首先利用基于PubChem数据库训练的计算机模拟模型（包含6,710种ERα激动剂和5,782种拮抗剂数据），对172种甲氧基化双酚候选物进行内分泌活性预测。通过保形预测(Conformal Prediction)算法计算ERα激动/拮抗活性P值，筛选出20种低活性候选物进行实验验证。

关键实验方法整合计算毒理学、绿色催化合成与体外评估：1)采用随机森林分类器构建ERα活性预测模型；2)以可再生溶剂2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)为介质，开发铪催化脱水路线合成双酚；3)通过MCF-7细胞增殖实验和VM7Luc4E2报告基因实验（基于人乳腺腺癌细胞）评估雌激素活性；4)利用尺寸排阻色谱(SEC)、热重分析(TGA)、动态力学分析(DMA)等技术表征聚酯性能。

Bisphenol selection

基于甲氧基化双酚可降低内分泌活性的前期研究，团队系统评估了可再生木质素来源的双酚类似物。计算机模拟显示多数候选物ERα活性显著低于BPA，其中p,p'-3（4,4'-亚甲基双(2-甲氧基苯酚)）等化合物位于帕累托最优前沿。选择合成可行性高、原料成本低的20种候选物，排除可能影响缩聚反应的羧基取代衍生物。

Bisphenol synthesis

针对亚桥碳≤1个取代基的双酚，优化铪催化苯甲醇烷基化工艺：以Hf(OTf)₄为催化剂（16 mol%），室温条件下在2-MeTHF中反应0.5-2小时，水为唯一副产物。对于高取代双酚采用布朗斯特酸催化法，两种方案均以合理收率获得目标产物，催化剂可循环使用3次且活性稳定。

Assessment of endocrine activity of bisphenols

VM7Luc4E2实验显示，p,p'-3、p,p'-5和m,p'-5在所有浓度下均无雌激素活性（%RME₂<20%）。计算机模拟与体外实验相关性分析表明，19/20种双酚的预测与实测活性高度一致（R²>0.9），验证了计算模型的可靠性。仅p,p'-2出现预测偏差，其体外活性高于预期。

Synthesis and assessment of polyesters

选择收率最高(72%)且无活性的异构体混合物3（p,p'-/m,p'-=37.5:1）进行公斤级合成。通过乙二醇碳酸酯(EC)修饰酚羟基增强反应活性，再与潜在生物基二甲酯(DMS)缩聚获得聚酯3-G-DMS。材料表征显示其数均分子量(M_n=21.7 kDa)高于BPA对照样(M_n=15.2 kDa)，玻璃化转变温度(T_g=22℃)更低，断裂伸长率(237%)显著优于传统聚乳酸(PLA)和商业化聚己二酸-对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)。热稳定性分析表明5%热失重温度(T₅=366℃)比塑化PLA高149℃，加工窗口更宽。

本研究通过SSbD框架成功构建了从计算预测到材料应用的全链条创新路径。双愈创木酚F聚酯不仅规避了BPA的内分泌干扰风险，其热机械性能更可与石油基材料媲美。该工作证实了甲氧基化修饰对降低雌激素活性的关键作用，以及木质素衍生化学品在可持续材料领域的应用潜力。未来需进一步开展生命周期评估和降解产物毒理学研究，但当前成果已为绿色化学设计提供了可复制的范式。