综述：人工智能在毒理学领域的导航：趋势、信任与变革

《Current Environmental Health Reports》：Navigating the AI Frontier in Toxicology: Trends, Trust, and Transformation

　　本综述系统阐述了人工智能（AI）如何重塑毒理学研究范式，重点探讨了多模态学习、因果推断、可解释AI（xAI）等前沿技术如何推动新方法学（NAM）发展。文章提出的电子验证（e-validation）框架和TREAT原则（可信性、可重复性、可解释性、适用性、透明性）为AI驱动的毒性预测提供了动态评估体系，特别强调通过"协同驾驶"（co-pilot）模式实现人机协作，最终构建更精准、人性化且符合伦理的化学安全评估体系。

　　

引言：范式转变的必然性

人工智能与毒理学的融合已从愿景转化为科学必然。随着高通量筛选、组学技术和数字病理学产生海量数据，传统方法难以应对数据的"5V"特征（体积、速度、多样性、准确性、价值）。AI技术通过信号提取和复杂模式识别，正重新定义毒性风险评估、机制解析和监管决策的方式。研究表明，基于AI的RASAR模型在9项OECD指南终点中达到87%平衡准确度，超越动物实验81%的可重复性，印证了AI方法在重现性和人类相关性方面的优势。

新兴AI技术版图：2025年新趋势

数据基础与基础设施

数据中心化AI通过FAIR（可查找、可访问、可互操作、可重用）原则提升数据集质量，例如EPA的CompTox化学数据库和OECD QSAR工具箱。自监督学习（SSL）利用未标注数据学习表征，缓解标注数据稀缺问题。合成数据生成技术（如生成对抗网络GAN）可模拟罕见毒性终点，但需警惕过拟合风险。基础模型（如GPT-4、Med-PaLM）通过预训练实现毒性终点预测的零样本/少样本学习，显著提升预测效率。

复杂毒性现象建模

多模态AI整合文本、组学、化学结构和影像数据，例如数字病理学实现组织客观评估。因果AI通过定向无环图等工具识别不良结局通路（AOP）中的关键驱动因素，支持机制验证。物理信息AI（PI-AI）结合毒代动力学等机理模型，提升体外至体内外推（IVIVE）的生物学合理性。概率建模提供不确定性量化，推动风险决策从二元分类转向概率化评估。

可访问性与适应性建设

可解释AI（xAI）工具（如SHAP值、LIME）破解"黑箱"难题，满足监管透明度要求。自动化机器学习（AutoML）降低建模门槛，但需配套验证规范。持续学习系统使模型能随新证据动态更新，例如通过伴随智能体（companion agents）实现验证后性能监控。

协作与隐私保护分析

联邦学习允许跨机构联合建模而不共享原始数据，契合GDPR等法规要求。边缘AI支持实时毒性推理，如环境监测传感器。隐私保护技术（同态加密、差分隐私）保障敏感暴露数据的安全使用。

从验证瓶颈到电子验证

传统验证框架难以适应AI模型的动态特性。电子验证（e-validation）框架包含五大AI驱动模块：

1. 1.
   智能参考化合物选择：通过聚类算法确保化学空间多样性
2. 2.
   虚拟验证研究模拟：结合PBPK模型和QSAR预测优化实验设计
3. 3.
   基于文献挖掘的机制交叉验证：利用大语言模型（LLM）验证AOP一致性
4. 4.
   AI增强培训仪表板：标准化操作流程
5. 5.
   持续性能监控：伴随智能体实现"验证-监控-演化"生命周期管理
   该框架践行TREAT原则，支持所有3R（替代、减少、优化）策略的统一实施。

创新与监管的桥梁

AI的认知挑战在于精度与可解释性的平衡。分层信任架构建议对筛查等低风险场景采用性能中心化验证，而对高风险应用增加xAI和不确定性量化层。监管框架需从静态验证转向动态治理，例如FDA的AI/ML软件生命周期管理计划。全球协调倡议（如GCRSR、ICATM）正推动验证标准统一。

AI就绪度现状：从能力到后果

斯坦福2025年AI指数报告显示，大模型推理成本在18个月内下降280倍，性能差距缩小至5.4%，标志技术进入专业化阶段。FDA在2023年批准223项AI医疗设备，为毒理学AI的监管接纳提供范本。但负责任AI（RAI）实践仍滞后，需建立毒理学专用基准（如HELM Safety）和审计体系。

展望：从颠覆到重构

AI将毒理学重新定义为适应性强、透明的科学：通过数据FAIR化提升代表性，借助因果模型增强机制可解释性，依托电子验证实现动态评估。监管科学需转向生命周期治理，整合概率风险评估和数字信任审计。最终，AI驱动的毒理学将迈向更精准、公平且以人类健康为核心的安全评估新纪元。