基于机器学习筛选与金属酚醛网络精准递送的抗动脉粥样硬化中药纳米药物工程研究

《Drug Delivery and Translational Research》：Precision engineering of anti-atherosclerotic herbal nanomedicine: from machine learning-aided active components screening to optimized metal-phenolic network codelivery

　　本研究针对动脉粥样硬化（AS）治疗中传统中药活性成分复杂、生物利用度低的问题，通过机器学习辅助的网络药理学-定量构效关系（QSAR）筛选技术，从丹参和红花中鉴定出四种核心多酚成分（SAA、SAB、PCA、HSYA），并构建了金属酚醛网络（MPN）共递送系统。实验表明，优化后的SSPH-MPN能显著增强斑块靶向性，通过协同清除活性氧（ROS）、调节脂质代谢和抑制炎症反应，有效减小apoE-/-小鼠的动脉斑块面积，为中药现代化提供了从药物发现到制剂开发的全新范式。

　　

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）作为一种慢性炎症性血管疾病，是全球心血管疾病死亡的主要诱因。其病理过程涉及氧化应激、脂质浸润和炎症反应等多重机制，导致内皮功能障碍、泡沫细胞形成和动脉斑块进展。尽管传统中药丹参（Salvia miltiorrhiza）和红花（Carthamus tinctorius）在抗AS方面展现出多靶点潜力，但其成分复杂性严重制约了临床转化。如何从复杂体系中精准筛选核心活性成分，并克服其生物利用度低的瓶颈，成为中药现代化研究的关键难题。

为解决这一问题，研究团队创新性地融合了计算生物学与纳米技术，开展了一项从“药物发现”到“制剂优化”的全链条研究。该研究发表于《Drug Delivery and Translational Research》，通过机器学习辅助的网络药理学与QSAR模型筛选出四种核心多酚成分——丹酚酸A（SAA）、丹酚酸B（SAB）、原儿茶醛（PCA）和羟基红花黄色素A（HSYA），并构建了金属酚醛网络（MPN）共递送系统（SSPH-MPN）。通过中效原理优化配比后，该系统在细胞和动物模型中均表现出显著的斑块靶向性和协同抗AS功效。

研究采用的关键技术方法包括：（1）基于网络药理学和机器学习辅助QSAR模型的活性成分筛选技术；（2）分子动力学模拟辅助的金属酚醛网络（MPN）构建与表征；（3）中效原理指导的多组分协同配比优化；（4）体内外斑块靶向性与药效学评价体系（涵盖流式细胞术、共聚焦显微镜、组织染色及血清生化分析）；（5）生物相容性评估（溶血实验、MTT法及长期安全性检测）。实验所用动脉粥样硬化模型为高脂饮食诱导的apoE^-/-小鼠。

机器学习辅助筛选鉴定核心抗AS成分

通过整合TCMSP、GeneCards等数据库，研究团队筛选出130个AS与中药的交集靶点，KEGG富集分析显示“脂质与动脉粥样硬化”通路最为关键。

利用LsBoost算法构建的QSAR模型对12个核心靶点（如APOB等）进行活性预测，结合分子对接验证，最终筛选出SAA、SAB、PCA、HSYA作为核心成分，其多酚结构为MPN组装奠定了基础。

SSPH-MPN的优化与表征

以细胞内ROS清除率为指标，通过中效原理计算各成分的中效剂量（D_m），确定最优配比为SAA:SAB:PCA:HSYA=1:2:1:1。该配比的SSPH-MPN在CI-Fa曲线中协同区间最广。表征结果显示，SSPH-MPN粒径为30.34±4.05 nm，Zeta电位-0.763 mV，XPS与FTIR证实铁离子与多酚的配位成功。

靶向性与细胞内行为

细胞摄取实验表明SSPH-MPN主要通过网格蛋白介导的内吞途径进入细胞，6小时内达到饱和。体内分布显示，DiR标记的SSPH-MPN在主动脉斑块的蓄积量是游离DiR的2.43倍，证实其良好的斑块靶向能力。

体外药效学评价

在RAW264.7细胞模型中，SSPH-MPN显著抑制DiI-oxLDL摄取（抑制率提升3.9倍），促进胆固醇外流（提升3.4倍），并减少Oil Red O染色面积（降低73.6%），效果均优于物理混合物（SSPH-PM）及单一成分。

体内抗AS功效

在apoE^-/-小鼠模型中，SSPH-MPN治疗12周后，血清LDL-C和TC水平分别降低66.8%和35.9%，HDL-C提升130.4%。主动脉斑块面积减少30.0%，DHE染色显示主动脉ROS水平显著下降，肝脏抗氧化酶SOD和总抗氧化能力（T-AOC）活性增强，MDA水平降低27.2%。同时，炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α分泌量下降26.7%-26.9%。

生物相容性评估

SSPH-MPN在浓度≤200 μg/mL时细胞存活率>90%，溶血率低于5%。长期毒性实验显示，其AST、ALT、CRE和BUN水平与模型组无显著差异，主要器官未见病理损伤，证实了其良好的生物安全性。

本研究通过计算筛选与纳米技术的深度融合，不仅解决了中药多组分协同配比优化的难题，还实现了活性成分的高效靶向递送。SSPH-MPN通过同步调控氧化应激、炎症反应和脂代谢紊乱，显著抑制了AS进展，为中药复方的精准开发和临床转化提供了可推广的技术范式。该策略兼具算法驱动的高效性与纳米载体的实用性，有望拓展至其他复杂体系的中药现代化研究。