综述：晚年共病模式与心理健康：一项纵向研究的系统评价

《European Geriatric Medicine》：Multimorbidity patterns and mental health in late life: a systematic review of longitudinal studies

　　本综述系统评价了17项纵向研究，揭示特定共病模式（MM patterns）与晚年心理健康轨迹的关联。研究发现，以心脑血管代谢疾病（cardiometabolic diseases）为特征的MM模式 consistently 与较高的抑郁症（depression）、焦虑症（anxiety）、认知衰退（cognitive decline）和痴呆症（dementia）风险相关。此外，肌肉骨骼、胃肠道和疼痛相关疾病模式也与抑郁和焦虑风险增加有关。研究强调，识别具有复杂健康特征的老年人MM模式，对于实施针对性护理策略、改善其心理健康预后至关重要。

　　

引言

多病共存（Multimorbidity, MM），即多种慢性疾病同时发生，是一种普遍状况，与加速衰老密切相关。当疾病共存时，它们可能协同增加残疾和衰弱的风险，同时也导致更差的心理健康结局。尽管传统框架主要关注躯体疾病，但越来越多的证据表明，同时患有躯体和精神健康障碍的老年人面临功能衰退、生活质量下降和过早死亡的风险尤其高。这促使人们越来越支持更具包容性的MM定义，明确纳入精神健康问题。拥抱这种整合视角对于捕捉老龄化过程中健康的复杂性以及指导以人为本的护理模式至关重要。

MM模式是指那些比偶然预期更频繁地共同出现的慢性病组合。这些模式反映了共享的风险因素，包括遗传易感性、生活方式行为、社会经济状况以及反映生物衰老的年龄相关生理变化。MM模式已被差异性地与一系列不良结局相关联，包括残疾、非计划住院、机构化和死亡。因此，与简单的疾病计数相比，它们提供了一种更细致的方式来描述老年人的健康复杂性。识别MM模式使临床医生和研究人员能够识别具有生物学和临床可比健康特征的、更同质的老年亚组。重要的是，理解MM模式可以促进更有针对性的病因机制研究，突出潜在的治疗或预防干预措施，并完善风险分层方法。

越来越多的研究探索了MM模式与老年人精神健康障碍发展之间的关联。然而，该领域近期一篇综述所纳入的大多数研究依赖于横断面设计。纵向设计在此背景下尤其有价值，因为它们能够评估特定的MM模式是否先于精神健康障碍出现，从而澄清潜在的因果路径并帮助确定早期干预的目标。此外，虽然抑郁症和痴呆症受到了相当多的关注，但其他负担沉重的精神疾病，如焦虑和自杀行为，尽管在老年人群中患病率高、经常共存且具有高度临床相关性，但相对而言仍未得到充分探索。评估特定的MM模式是否与发生这些疾病的风险增加相关，可能有助于识别脆弱个体并为更量身定制和有效的干预措施提供信息。

本系统评价旨在总结关于MM模式与晚年精神健康障碍（即抑郁症、焦虑症、自杀行为、认知衰退和痴呆症）发展之间纵向关联的证据。尽管MM与精神健康状况之间可能存在双向关系，但我们的主要关注点是MM模式与后续心理健康后果之间的关联，因为这一方向迄今为止获得了最多的实证研究。

方法

本综述根据系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南进行和报告。研究方案已在PROSPERO注册。尽管在综述方案中预先设定了亚组分析和汇总定量估计，但由于研究设计、人群、结局定义和分析方法存在显著且无法解决的异质性，这些分析并未进行。相反，对结果进行了叙述性综合。

资格标准

我们系统评价了调查中年或晚年MM模式与几种精神健康状况发展之间关联的原始研究。排除了会议摘要、会议论文集、非同行评审报告、学位论文、书籍、研究方案和社论。非英语报告被排除。

研究筛选依据以下纳入标准：（1）参与者年龄在45岁或以上；（2）通过理论驱动（例如，按身体系统预先定义，如心血管或代谢模式）或数据驱动方法（例如，基于相互依赖的统计方法）识别MM模式；（3）采用纵向设计研究以下精神健康状况：抑郁症、焦虑症、自杀行为（从自杀意念到自杀死亡）、认知衰退和痴呆症，以发病率（即在基线时无该障碍的个体中新发病例的发展）或症状慢性化（即在基线时患有该障碍的个体在随访时症状持续存在）为模型；（4）纳入几种相互对比的MM模式，或与无MM的个体进行比较。我们考虑了广泛的精神健康结局操作化方式，包括临床诊断（通过结构化访谈或行政记录）和症状评定量表。

信息源与检索策略

在MEDLINE和Web of Science数据库中从建库至2024年3月进行了系统电子检索。检索策略结合了医学主题词（MeSH）和与MM、疾病模式、抑郁症、焦虑、认知衰退和痴呆症相关的自由词表达式。

选择过程

在去除重复记录后，由两名评审员独立使用Rayyan软件对每条记录进行筛选。至少被一名评审员认为符合筛选标准的记录，由三名独立评审员基于全文进行评估。对入选研究的参考文献列表进行了逐一检查，以评估任何未包含在筛选中的相关参考文献。分歧通过参与筛选过程的三名评审员之间的讨论解决。

数据收集过程

开发了一个9项数据提取工具，由两名盲法评审员独立提取信息，包括研究设计和特征（如第一作者、年份、国家、研究名称、设置、参与者数量、平均年龄、性别、平均随访时间、疾病评估、MM模式及其识别方法、精神健康结局的发病率或慢性化定义，以及主要发现总结）。提取信息的差异通过集体讨论进行审查和解决。数据提取是手动进行的，未使用自动化工具或AI软件。

质量评估

使用修改版的纽卡斯尔-渥太华队列研究质量评估表来评估纳入文章的质量。修改之处反映了那些报告了基线精神健康状况（适用于研究症状慢性化的研究）以及那些提供了详细随访时间和/或失访特征描述的研究具有更高质量。每项研究由两名评审员独立评分，评估差异与资深作者讨论解决。

综合方法

鉴于纳入研究的异质性，采用了叙述性综合而非荟萃分析，并使用收获图直观地展示关键发现。这些图提供了MM模式与精神健康结局之间关联的分布和方向的标准化视觉总结，以及得出该关联的研究样本量。收获图包含六个面板，分别对应不同的结局：新发抑郁症、慢性抑郁症、新发痴呆症、认知衰退、新发焦虑症和慢性焦虑症。由于检索到的两项关于自杀行为的研究具有特殊性，它们被排除在收获图之外，其结果仅在文本中报告。每个面板分为两部分，显示报告无效关联（即存在MM模式与结局风险增加无关）或阳性关联（即存在MM模式与结局风险增加相关）的研究。在图中，每个条形代表特定MM模式与相应结局之间的关联，条形高度反映研究的样本量。此外，条形根据表征每个MM模式的主要疾病进行了颜色编码。

结果

研究选择

我们识别了13,771条记录，其中26项研究经过筛选后被检索，17项研究经过全文评估后被最终纳入。

纳入研究的特征

17项纳入研究的特征如表1所示。其中10项在欧洲进行，4项在东亚进行，3项在北美进行。大多数研究（n=14, 82%）基于人群样本，而三项是在具有抑郁症或自杀未遂史的临床队列中进行的。样本量从1209到447,888名参与者不等。虽然基线平均年龄各异，但大多数研究（n=14, 82%）关注60岁以上的参与者，其中六项也包含中年个体。随访时间从2年到16年不等，但大多数研究（n=13, 76%）报告了超过7年的随访。

质量评估

纳入研究的总体质量较高，在修改版纽卡斯尔-渥太华量表中的得分在8到9分之间。研究间唯一的差异来源与随访时间报告的充分性有关。

共病评估

分析中包含的疾病数量差异很大，从6种到60种不等。大多数调查抑郁和焦虑结局的研究侧重于躯体疾病，而那些检查认知结局和自杀的研究也包含了精神疾病（例如，抑郁和应激相关障碍）。疾病存在的数据通过多种方法收集，包括自我报告或临床医生通过结构化或计算机辅助访谈进行评估（n=9, 52%）、电子健康记录（n=4, 23%）或多种来源的组合（n=4, 23%）。三项研究通过根据预定义的身体系统（例如，心血管、肌肉骨骼模式）对疾病进行分类来识别MM模式，而大多数研究进行了数据驱动分析。其中，最常用的统计方法是潜在类别分析（LCA; n=9, 53%）、聚类分析（n=3, 17%）和探索性因子分析（n=2, 12%）。大多数研究识别出至少三种MM模式，其中心脑血管代谢模式（n=15, 88%）、呼吸系统模式（n=9, 53%）、癌症模式（n=7, 41%）和神经精神模式（n=6, 35%）出现频率最高。

MM模式与不同精神健康状况之间的关联总结于图2。在各研究中，报告的效应大小通常表明特定MM模式与不良精神健康结局之间存在小到中度的关联。

抑郁症

七项研究探讨了基线MM模式与抑郁症状学变化之间的关联。在大多数研究中，抑郁症使用患者报告的措施进行评估，例如流行病学研究中心抑郁量表或患者健康问卷-9。相反，两项研究使用临床医生评估的措施评估抑郁症，即复合性国际诊断交谈表和综合精神病理评定量表。三项研究关注抑郁症发病率，三项关注抑郁症轨迹，一项同时关注两者。

以心脑血管代谢/血管疾病和多种年龄相关疾病为特征的模式最常与发生抑郁症的风险增加、随时间症状加重或慢性抑郁症相关。值得注意的是，与患有不特定疾病共存模式（即共存的疾病中没有过度代表性的疾病）的多病个体相比，心脑血管代谢模式也与抑郁风险增加相关。其他以胃肠道、肌肉骨骼和疼痛相关疾病为特征的模式也与抑郁风险增加相关，尽管不同研究之间的关联强度和模式构成存在差异。效应大小通常在1.3到3.2之间，其中心脑血管代谢、呼吸系统和肌肉骨骼-疼痛模式的估计值最高。如图2所示，对于抑郁症，无效发现主要出现在样本量较小的研究中。

认知衰退与痴呆症

五项研究调查了MM模式与痴呆症发病率之间的关联。痴呆症的诊断基于ICD或DSM-IV标准。在所有研究中，与无MM相比，以心脑血管代谢和血管疾病为特征的模式与较高的痴呆发生风险相关。效应大小通常在1.3到2.5之间，其中心脑血管代谢和血管模式的估计值最高。相反，不特定MM模式与痴呆症之间未出现统计学上显著的关联。此外，两项研究显示，与无MM或具有不特定模式的个体相比，神经精神MM与痴呆症发病相关。一项研究探讨了MM模式与痴呆亚型之间的关联，报告称，与无MM者相比，多种心脑血管、呼吸系统、代谢、肌肉骨骼和抑郁障碍共存与阿尔茨海默病和血管性痴呆的较高发病率相关。

一项研究分析了MM模式与认知连续统转变之间的关系，报告称，与具有不特定MM的个体相比，具有神经精神和感觉障碍/癌症MM模式的个体从认知障碍非痴呆（CIND）逆转为正常认知的比率较低。同一项研究还发现，在CIND参与者中，心脑血管代谢模式与痴呆症发病相关。最后，一项研究显示，与健康模式参与者相比，心血管模式参与者中运动认知风险综合征（MCR）——一种以认知主诉和慢步速为特征的风险状态——的发病率更高。

两项研究关注MM模式和认知轨迹。与无MM参与者相比，只有那些具有抑郁/关节炎模式的参与者在基线时的即时回忆和延迟回忆水平较低，但随时间变化的轨迹没有统计学差异。另一项研究表明，与表现出低发病率模式的个体相比，具有心脑血管代谢、骨关节炎或高共病负担模式的个体经历了更快的记忆衰退，反映在小但一致的效应估计值上（β≈-0.03至-0.12）。

焦虑症

三项研究评估了焦虑症。效应大小通常在1.4到1.9之间，其中心脑血管代谢、呼吸系统和胃肠道模式的估计值最高。心脑血管代谢MM模式最常与新发焦虑症风险增加、症状慢性化以及抑郁症患者随时间推移焦虑和抑郁共存相关。其他与焦虑风险增加相关的模式包括以癌症、呼吸系统和胃肠道为特征的模式。

自杀行为

两项研究检查了有自杀未遂史的个体的MM模式。在这两项研究中，较高的发病率水平与较高的自杀意念相关，但自杀死亡的比例较低。以慢性疼痛-骨关节炎和最小发病率负担为特征的模式呈现出较高比例的自杀死亡。

讨论

尽管研究之间存在相当大的异质性，阻碍了对结果进行定量综合的可能性，但这项对17项研究的系统评价揭示了MM模式如何差异性地与晚年各种精神健康状况的发展相关联。总体而言，以更大临床复杂性为特征的MM模式，无论是由于特定疾病（如心脑血管代谢疾病）还是影响多系统的疾病的存在，都与认知衰退、痴呆症、抑郁症和焦虑症的风险增加相关。其他共存疾病模式，例如涉及肌肉骨骼疾病、胃肠道疾病或疼痛相关疾病的模式，也与较差的心理健康相关，尤其是抑郁症和焦虑症。最后，未观察到不特定MM模式与痴呆症之间的关联。

以通常包括高血压、糖尿病和心血管疾病的疾病组合为特征的心脑血管代谢MM模式，与各种精神健康结局相关，包括痴呆症、抑郁症和焦虑症。这强化了先前的证据，表明血管和代谢机制有助于精神健康状况的病理生理学，特别是痴呆症和抑郁症。心脑血管代谢负担与认知衰退和痴呆症风险增加相关，可能是由于血管损伤、脑灌注较差和慢性炎症，最终促进了神经退行性和脑血管病变的积累。类似地，脑血管损伤，如白质高信号，与抑郁症风险增加、症状慢性化和抗抑郁药物反应较差相关。与心脑血管代谢疾病相关的下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统的神经内分泌改变也会影响情绪调节和焦虑。总体而言，这些证据表明，患有心脑血管代谢疾病模式的人出现较差认知和心理健康结局的背后可能存在特定的生物学机制。

相反，患有心脑血管代谢MM的个体通常具有多种其他年龄相关疾病，导致指示高级生物年龄的复杂疾病特征。广泛的生物学因素，如慢性炎症、氧化应激和代谢失调，可能是多种慢性病发展和心理健康恶化的共同贡献者，正如老年科学假说所阐述的那样。因此，慢性疾病共享的共同潜在途径可以解释为什么其他MM模式，例如以呼吸系统疾病、癌症和肌肉骨骼疾病为特征的模式，也与不良精神健康结局相关，尽管关联强度较低。此外，其他与护理相关的因素可能解释了为什么具有复杂疾病特征的个体更容易出现较差的心理健康。管理MM带来了独特的急性和慢性压力源，包括接受新诊断、接受医疗程序、面对不确定性、应对护理系统、处理多重用药以及应对症状和残疾，所有这些都可能引起显著的痛苦。这些挑战可能超出个人的应对资源，而在复杂的多病个体中，这些资源可能已经减少，进一步导致较差的认知和心理健康。在多病个体中经常存在的因素，如缺乏经济和社会支持以及孤立，进一步阻碍了有效的应对机制，增加了对精神健康状况的脆弱性。这强调了识别具有复杂疾病特征的老年人的重要性，以实施量身定制的临床和公共卫生策略，有效预防不良心理健康结局。

值得注意的是，报告不特定MM模式的研究发现其与痴呆症没有关联，尽管与其他结局，特别是焦虑症的关联更常见。这表明，疾病模式的构成，而非仅仅是疾病的共存，可能对痴呆风险更为相关，可能反映了累积生物负担的作用。相比之下，与焦虑的联系可能由心理机制驱动，例如难以应对疾病或应对复杂的护理需求。这些发现强调了识别具有临床意义的疾病模式的重要性，并支持需要进行更有针对性的、假设驱动的研究，以更好地理解老年人MM的心理健康影响。

概念与方法学考量

多病共存

解释这些结果的一个关键挑战在于各研究中MM模式的定义和提取方式。采用了各种统计方法，大多数研究使用潜在类别分析。然而，在所需的最小疾病集、这些方法应应用于的人群、信息提取的最佳统计方法或确保结果稳定性所需的样本量方面，仍然没有共识。这种缺乏标准化的情况阻碍了研究间的可比性以及研究结果的定量综合。最近，为标准化MM的定义付出了相当大的努力，包括关于核心疾病列表的建议，以及根据研究目标（例如，估计患病率、预测结局、检查疾病相互作用）选择MM操作化方式（例如，疾病计数、加权指数、MM模式），并开发与MM个体相关的核心结局集（例如，生活质量和心理健康结局）。类似地，就MM模式定义和分析框架建立共识对于加强该研究领域的临床和公共卫生影响至关重要。

值得注意的是，大多数研究使用无MM的个体作为参照组，尽管这些个体仅占老年人口的很小一部分，在60岁及以上个体中MM患病率高达89%。在老年研究人群中，比较具有不同临床复杂性水平的多病个体之间的风险可能更合适。研究表明，存在不特定的MM模式，主要包括心血管危险因素，这些模式可以演变成更严重和复杂的形式，通常在较年轻的老年人中观察到，并以较低的功能损伤为特征。考虑到MM模式可能随时间从较温和的形式进展到更复杂的形式，将较温和的表型识别为预防行动的机会窗口，无论是针对心理健康还是功能结局，都至关重要。这也强调了在研究MM模式时纳入纵向设计的重要性。

精神健康结局

研究在如何测量精神健康结局方面也呈现出高度变异性，这为解释结果增加了挑战。大多数关于抑郁和焦虑的调查采用了自我评估的症状评定量表，虽然对于捕捉主观体验很有价值，但并不反映临床诊断，并且可能存在报告偏倚。这强调需要进一步利用临床诊断工具的研究，以提供更精确和基于临床的认知和精神状况评估。此外，大多数研究关注单一神经精神结局和/或使用少量重复测量进行评估，这可能提供了对晚年心理健康的简化看法。

尽管焦虑和自杀行为具有临床相关性，但很少有已发表的研究专门考虑这些结局。焦虑症状和自杀念头在老年期很常见，尤其是在患有MM的个体中。虽然焦虑可以很容易地测量并实施到未来的研究中，但调查自杀未遂和自杀死亡在测量、病例识别和研究设计方面面临特定挑战。然而，70岁以上人群的自杀率最高，这强调了探索某些MM模式，以及更广泛的心理、社会和环境因素，是否导致晚年自杀风险增加的重要性。最后，大多数研究是在基于人群的环境中进行的，主要设计用于调查痴呆症和抑郁症的发病率。虽然从公共卫生角度来看这是一个优点，但来自临床人群的证据对于理解MM模式如何影响不良心理健康的慢性化，以及其他状况如谵妄，特别是在具有复杂健康特征的老年人中，同样具有价值。

护理意义

识别与不良精神健康结局相关的特定MM模式可能具有重要的临床意义。特别是，它可以使医疗保健提供者能够针对适当的患者使用认知和精神症状筛查工具，考虑解决独特临床需求的早期定制干预措施，并改善预后。然而，在临床环境中实施这些知识仍然是一个挑战。电子健康记录的可及性增加可能有助于在初级保健中识别MM模式，在那里已经开发了涉及多学科团队的合作护理模式，并显示出有效性，特别是对于患有抑郁症和躯体疾病的患者。此类干预措施可以通过提供共存病症的综合管理来改善患者结局，这反过来可能有助于通过基于MM模式的临床表型分析转向更以人为本的医疗和社会护理。这对于患有认知、精神和躯体共病的老年个体尤其重要，他们往往接受零散和次优的护理，并且面临更高的残疾风险，给护理人员带来额外负担。确保全面、协调良好的治疗策略不仅可以改善这些患者的结局，还可以减轻护理负担。

优势与局限性

本综述的优势包括系统化的方法、全面的检索策略、预先注册的方案以及对纳入研究的定制化质量评估。然而，需要考虑一些局限性。首先，将检索限制在两个数据库可能引入了选择偏倚。其次，排除灰色文献可能通过遗漏相关的未发表研究而引入发表偏倚。第三，本综述仅限于以英语发表的研究，这可能引入了语言偏倚。然而，一次额外的无限制检索仅识别出少量非英语出版物，表明此局限性的潜在影响可能很小。第四，我们研究结果的普遍性可能有限，因为纳入的研究主要在高收入或中高收入国家进行。第五，研究间的显著异质性妨碍了对关联证据确定性的评估。最后，我们的检索策略可能未捕获所有关于慢性病聚类的相关文章，因为一些研究可能未在其标题、摘要或MeSH标题中明确使用“multimorbidity”或相关术语。

结论

总之，本综述提示复杂的MM模式，主要以心脑血管代谢和肌肉骨骼疾病为特征，与老年人不良心理健康状况（如痴呆症、认知衰退、抑郁症、焦虑症）之间存在一致的正相关。特别是，心脑血管代谢MM模式可能有助于识别有不良心理健康风险的个体，这些个体可能受益于针对性干预。未来的研究应侧重于标准化推导MM模式的方法，利用临床诊断工具进行认知和精神评估，并优先在护理环境中实施研究成果。这些努力有可能提高受MM和共存精神健康状况影响的个体的生活质量。